انتقل إلى المحتوى

مستخدم:Emanasaad87/ملعب

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
صُورةٌ مجهريَّة تُوضِّح تَنكُّس الورم المُخاطي للشريان الأبهر، و هي من المظاهر الشَّائعة لمتلازمة مارفان

متلازمة مارفان (اضطراب الأنسجة الضامَّة):

متلازمة مارفان هي اضطراب وراثي في الأنسجة الضامَّة. و لهذه المتلازمة مظاهر سريريَّة مختلفة، تتراوح من علامات جسديَّة خفيفة إلى حادَّة. أكثر هذه المظاهر خطراً هو خلل في الصمامات القلبيَّة و الشِّريان الأبهر، و الَّذي من المحتمل أن يؤدِّي إلى الموت المبكِّر إذا لم تتم معالجته بالشَّكل الصحيح. و من الممكن أن تؤثِّر هذه المتلازمة على الرِّئتين، العينين، الأم الجافية الَّتي تُحيط بالنُّخاع الشَّوكي، الهيكل العظمي و على الحنك الصَّلب العظمي. الأشخاص المصابون بمتلازمة مارفان يميلون إلى أن يكونوا طويلين بشكل غير طبيعي، بالإضافة إلى أطراف طويلة و أصابع يدين و قدمين طويلة و نحيلة.

ما يُسبِّب هذه المتلازمة هو سوء التفاف الفيبريلين -1، و هو عبارة عن بروتين سكَّري يُكوِّن ألياف مرنة في الأنسجة الضامَّة و يُساهم في فعاليَّة تأشير الخليَّة عن طريق الارتباط و حجز عامل النُمو المُحوِّل بيتا[1][2]. الفيبريلين المبدَّل يرتبط بشكل ضعيف مع عامل النُمو المُحوِّل بيتا، مِمَّا يؤدِّي إلى تَجمُّعٍ فائضٍ من عامل نُمو المُحوِّل بيتا في الرِّئتين، صمَّامات القلب، و الشِّريان الأبهر. و هذا بدوره يُسبِّب تركيباً و وظيفةً مختلَّة للعضلات الملساء الوعائيَّة وَ يُقلِّل من سلامة المصفوفة خارج الخليَّة، مِمَّا يُضعف النَّسيج و يُسبِّب مظاهر و علامات متلازمة مارفان.

سُمِّيت هذه المتلازمة نسبةً إلى أنطون مارفان، طبيب أطفال فرنسي و كان أوَّل من وَصف هذه الحالة عام 1896[3][4][5]، على أنَّها اضطرابات صبغيَّة جسديَّة سائدة. التَّدبير العلاجي عادةً ما يتضمَّن استخدام مضادَّات لمستقبل الأنجيوتنسين 2 و محصِّرات مستقبلات البيتا.

العلامات و الأعراض

[عدل]

هنالك أكثر من 30 علامة و عَرض مختلفين مرتبطين بمتلازمة مارفان بنسب مختلفة. أكثرها بروزاً تلك الَّتي تؤثِّر على الجهاز الهيكلي العظمي كما أنَّها مرتبطة أيضاً بأمراض أخرى متعدِّدة (انظر التَّشخيص المُمَيَّز، في الأسفل). لذلك، تتميَّز متلازمة مارفان عن المتلازمات مرفانية الشَّكل الأخرى يتطلَّب تقييم العلامات المخبريَّة و السَّريريَّة غير الهيكليَّة-خصوصاً تلك المتعلِّقة بالعينين، الشِّريان الأبهر و القلب. من الأمور الَّتي تُعقِّد التَّقييم الجسماني لهؤلاء المرضى، إنَّ بعض العائلات الَّتي تحمل نسخ متطابقة من قطعة الحمض النَّووي الحاملة للمرض تظهر بين أفرادها اختلافات من النَّاحية الإكلينيكيَّة (السَّريريَّة).

الجِّهاز الهيكلي العظمي

[عدل]

إنَّ مُعظم العلامات المرئيَّة المرتبطة بهذه المتلازمة مُتعلِّقة بالجهاز الهيكلي العظمي. مُعظم الأشخاص المُصابين ينمون لطولٍ فوق متوسِّط الطُّول الطَّبيعي. كما أنَّ أطرافهم تكون رفيعة و طويلة بشكل غير مُتناسب بالإضافة إلى معاصم رفيعة و ضعيفة، و تكون أصابيع اليدين و القدمين طويلة. باستثناء التَّأثير على الطُّول و تناسب الأطراف؛ أشخاص متلازمة مارفان قد يُعانون من تقوُّس في العمود الفقري، و فجوة أو نتوء غير طبيعي في عظمة القص، و مرونة غير طبيعيَّة في المفاصل، و حنك مرتفع، سوء في إطباق الأسنان، أقدام عريضة، أصابع أقدام مطرقيَّة، أكتاف منحنية و علامات تمدُّديَّة غير مفسَّرة على سطح الجلد. كما أنَّها من الممكن أن تسبِّب آلام في المفاصل و العظام و العضلات. بعض المصابين يعانون من اضطراب في الحديث ناتج عن حنك مرتفع و فكَّين صغيرين. كما أنَّهم قد يصابوا بالتهاب عظام و مفاصل مبكِّر. من العلامات الأخرى حركة محدودة في الوِركين ناتجة عن بروز رأس عظم الفخذ في التَّجويف العميق لعظم الورك.[6]

العينان

[عدل]
إزاحة العدسة في متلازمة مارفان حيث تكون العدسة كلويَّة الشَّكل بجانب الجسم الهدبي.

صِحَّة العينين تتأثَّر عند الإصابة بهذه المتلازمة بتغيُّرات عديدة تشترك جميعها بمبدأ واحد هو الإزاحة الجزئيَّة لعدسة العين. إنَّ الضَّعف في النطيقات الهدبيَّات (عبارة عن نسيج ضام محيط بالعدسة يعمل على تثبيت العدسة في العين) هو ما يسبِّب إزاحة العدسة. (حيث يمكن تشبيه العدسة كمنصِّة البهلوان (الترامبولين) و النطقيات الهدبيَّة الدَّاعمة كالزُّنبرك). الفيبريلين-1 هو أحد مكوِّنات النَّطقيَّات الهدبيَّة و يشترك مرضى مارفان بحدوث طفرات في الفيبريلين-1. إنَّ هذه الطَّفرات تؤدِّي إلى إضعاف و امتداد النَّطقيَّات الهدبيَّة. النَّطقيَّات الخلفيَّة أكثرها تعرُّضاً للامتداد مما يؤدِّي إلى إزاحة العدسة للأعلى و للأسفل كما أنَّه من الممكن أن تُزاح إلى اتِّجاهات أُخرى. قصر النَّظر و تغيُّم الرُّؤية من الأعراض الشَّائعة، بالإضافة إلى طول النَّظر تحديداً إذا أزيحت بشكل كبير. الخلع الجُزئي في العدسة (الإزاحة الجزيئيَّة) يُمكن ملاحظتها سريريَّاً في 80% من المرضى باستخدام المجهر البيولوجي ذو المصباح الشقِّي. إذا كان الخلع غير ملحوظاً نلجأ إلى تصوير العدسة باستخدام المجهر البيولوجي ذي الأمواج فوق الصَّوتيَّة فائق الوضوح. و من المشاكل الأكثر خطراً انفصال الشَّبكيَّة، و هو عرض مبكِّر لتكوُّن ماء العين (الساد) و قد يؤدِّي للإصابة بالزرق مفتوح الزَّاوية المزمن. نادراً ما تُزاح العدسة من خلال قناة الحدقة مما يعجل الحالة الطَّارئة للعين لأنَّه من الممكن أن يُسبِّب زُرق الإحصار الحدقي.

الجِّهاز القلبي الوعائي

[عدل]

أكثر الأعراض و العلامات المرتبطة بمتلازمة مارفان خطراً تلك المتعلقة بالجهاز القلبي الوعائي: تعب مفرط، ضيق تنفُّس، تغيُّر في نبضات القلب، تسارع نبضات القلب، أو ألم في الصَّدر منتشر إلى الظَّهر، الكتفين أو اليدين. برود اليدين، الكفَّين و القدمين مرتبط أيضاً بمتلازمة مارفان بسبب الدَّورة الدمويَّة غير الكافية. طنين القلب، قراءة غير صحيحة لمخطَّط كهربائيَّة القلب، أو أعراض الذَّبحة الصَّدريَّة قد تشير إلى الحاجة لمزيد من الإستقصاء. علامات القلس من هبوط الصَّمَّام الأبهري أو الصَّمَّام التَّاجي (الصَّمَّامات هي المتحكِّمة بتدفُّق الدَّم إلى القلب) ناتج عن تنكُّس وسطي كيسي للصَّمَّامات، و مرتبطة بشكل شائع مع متلازمة مارفان. بينما العلامة الرئيسيَّة الَّتي تدل الطَّبيب على عامل مسبب هو توسُّع الشِّريان الأبهر أو تمدُّده. أحيانا لا تظهر أي مشاكل في القلب حتَّى يضعف النَّسيج الضام في الشِّريان الأبهر الصَّاعد ممَّا يُسبِّب تَمدُّدَه أو تَسلُّخه و هذا يتطلَّب جراحة طارئة. تسلُّخ الشِّريان الأبهر في معظم الأحيان يكون قاتلاً و يُسبِّب الألم و ينتشر إلى أسفل الظَّهر، ممَّا يُعطي شعور بالتَّمزُّق.

و لأنَّ الاضطرابات في النَّسيج الضَّام تُسبِّب متلازمة مارفان، فإنَّ احتمال تفزُّر الصَّمَّام التَّاجي البديل ترتفع[7] . لذلك يجب الحرص على محاولة ترميم الصَّمَّامات القلبيَّة المتضرِّرة بدلاً من الصَّمَّامات البديلة.

أثناء الحمل و في غياب أي تصوُّرات سابقة عن الاختلالات القلبيَّة الوعائيَّة، فإنَّ النِّساء المصابات بمتلازمة مارفان معرَّضون للإصابة بتسلُّخ الشِّريان الأبهر، والَّتي قد تكون مميتة حتَّى و إن تمَّت معالجتها سريعاً. إنَّ النِّساء المصابات بمتلازمة مارفان يجب أن يتمَّ تقييمهم بشكلٍ مُسبق، و يجبُ أن يتمَّ عمل تخطيط لصدى القلب كل ستَّة إلى 10 أسابيع خلال الحمل، و ذلك لأجل تقييم قطر الشِّريان الأبهر. الولادة المهبليَّة لمعظم النِّساء تكون ممكنة[8].

الرِّئتان

[عدل]

الأعراض الرِّئويَّة ليست أساسيَّة في متلازمة مارفان[9]، لكنَّ الإسترواح الصَّدري التِّلقائي شائعُ الحدوث[10] (و هو تجمُّع الهواء في الرِّئتين. في الإسترواح الصَّدري أحادي الجَّانب التِّلقائي، يتسرَّبُ الهواء من الرِّئتين و يُشغل الحيِّزُ الجنبيُّ بين الرِّئتين و جدار الصَّدر. تُصبح الرِّئتين مضغوطتان جزئيَّاً أو هابطة. ممَّا يُسبِّبُ الألم، ضيق في التَّنفُّس، إزرقاق و إذا لم تتم المعالجة قد يؤدِّي إلى الموت. التَّغيُّرات المرضيَّة في الرِّئتين تمَّ وَصفُها بالتَّغيُّرات الكيسيَّة، الإنتفاخ[11]، الإلتهاب الرِّئوي[12]، توسُّع القصبات، تكوُّن الفقاعات، التًّليُّف القمعي و التَّشوُّهات الخلقيَّة مثل نقص التنسُّج في الفص الرِّئوي الأوسط[9].

الجِّهاز العصبي المركزي

[عدل]

التَّوسُّع الجافوي، و هو ضعف في النَّسيج الضَّام المُحيط بالكيس الجافوي المغلِّف للنُّخاع الشَّوكي، قد تؤدِّي إلى فقدان نوعيّة وكفاءة الحياة. قد تبقى لفترة طويلة دون أي أعراض مُلاحَظة. الأعراض الَّتي تحدث هي ألم أسفل الظَّهر، ألم في القدمين، ألم في البطن و علامات عصبيَّة أُخرى في الأطراف السُّفليَّة أو ألم في الرَّأس - و هي علامات غالباً ما تتناقص عند التَّمدُّد بشكل مستوي. إنَّ التَّوسُّع الجافوي في مراحله الأُولى لا يظهر في الأشعَّة السِّينيَّة. إنَّ سُوء الأعراض الظَّاهرة تحتاج إلى إثبات من خلال تصوير الرَّنين المغناطيسي لأسفل العمود الفقري. التَّوسُّع الجافوي في مراحله المتقدِّمة يظهر في صورة الرَّنين المغناطيسي ككيس متوسِّع بعيداً عن الفقرات القطنيَّة[13]. من المشاكل الشَّوكيَّة الأخرى تنكُّس في الفقرات، تكيُّس النُّخاع الشَّوكي و خلل في عمل الجِّهاز العصبي المستقل(اللاإرادي).

النُّشوء المرضي

[عدل]

ما يُسبب متلازمة مارفان هو طفرة في الجِّين FBN1المحمول على الكروموسوم رقم 15[14]، المسؤول عن تكوين الفيبريلين-1، و هو بروتين سكَّري إحدى مكوِّنات المصفوفة خارج الخليَّة. يُعدُّ الفيبريلين-1 ضروريَّاً للتكوين التَّام للمصفوفة خارج الخليَّة، بالإضافة إلى التَّكوين البيولوجي و دِعامة الألياف المرنة. المصفوفة خارج الخليَّة مهمَّة لسلامة تركيب الأنسجة الضامَّة، بالإضافة إلى أنَّها تعتبر مخزن لعوامل النُّمو.[15]. الألياف المرنة تتواجد في الجسم، لكن تحديداً يكثر وجودها في الشِّريان الأبهر و الأربطة و النُّطقيَّات الهدبيَّة للعينين، لذلك التَّأثيرات الأكثر سوءاً تُصيب هذه المناطق. كما أن من المُسبِّبات الأُخرى هي العلاج بالكريستال في الأشخاص المُعرَّضين لهذه الاختلالات.

الفأر المحوَّر وراثيَّاً تمَّ تَحويرُهُ من خلال حمله لنسخَة واحدة من الفيبريلين الَّذي تعرَّض لطفرة، و هي طفرة مشابهة لتلك الَّتي تحدث في الإنسان و تسبِّب متلازمة مارفان.[16]

عامل النُّمو المُحوِّل بيتا يلعب دوراً مهمَّاً في متلازمة مارفان. الفيبريلين-1 يرتبط بشكلٍ مباشرٍ بعامل النُّمو المحوِّل بيتا ذو الهيئة الكامنة، ممَّا يبقيه مسجوناً و غير قادرٍ على ممارسة نشاطه الحيوي (البيولوجي). النَّموذج الأبسط لمتلازمة مارفان يُشير إلى مستوى منخفض من الفيبريلين-1 ممَّا يسمح لعامل النُّمو المحوِّل بيتا بالارتفاع بسبب السِّجن الغير كافي له من قبل الفيبريلين-1. مع أنَّه لم تثبت العلاقة بين ارتفاع مستوى عامل النُّمو المحوِّل بيتا و الطَّبيعة المرضيَّة لهذه المتلازمة، إلَّا أنَّه من المعروف حدوث تفاعل التهابي يُطلق الإنزيم البروتيني المسؤول عن تحليل الألياف المرنة و المكوِّنات الأخرى للمصفوفة خارج الخليَّة. أهميَّة طريق إرسال الإشارة الَّتي يفعلها عامل النُّمو المُحوِّل بيتا تمَّ إثباته مع اكتشاف متلازمة لويس-ديتز المُشابهة لمارفان إلَّا أنَّها تشمل الجِّين المحمول على الكروموسوم رقم 3، و هو عبارة عن المُستقبل البروتيني[17] لعامل النُّمو المحوِّل بيتا. غالباً ما تكون متلازمة مارفان في حالة مضطربة مع متلازمة لويس-ديتز، و ذلك للتداخل الإكلينيكي بين هاتين المتلازمتين[18].

التَّشخيص

[عدل]

إنَّ معايير تشخيص متلازمة مارفان تمَّ تحديدها عالميَّاً في عام1996[19]. إنَّ تشخيص متلازمة مارفان يعتمد على التَّاريخ العائلي، و الدَّمج بين المؤشِّرات الرئيسيَّة و الفرعيَّة لهذا الاضطراب - نادراً ما تحدث في السُكَّان - الَّتي تحدث في الفرد، وعلى سبيل المثال: أربع علامات هيكليَّة تصاحب علامة أو أكثر في جهاز آخر في الجِّسم كالجِّهاز البصري أو جهاز الدَّوران في شخص واحدٍ. إنَّ الحالات الآتية قد تحدث نتيجةَ متلازمة مارفان، لكنَّها قد تصيب أشخاصاً بدون أيَّة اضطرابات كامنة معروفة.

  • تسلُّخ الشِّريان الأبهر أو تمدُّده
  • عنكبيَّة الأصابع
  • الإرتداد المعدي المريئي
  • ثنائيَّة شرف الصَّمَّام الأبهري
  • التَّكيُّس
  • مرض الإنسداد الرئوي
  • أقدام عريضة[20]
  • تقعر الصدر
  • النَّخر الكيسي للغلانة الوسطيَّة
  • الزرق المبكِّر[21]
  • الفصال العظمي المبكِّر[22]
  • توسع جافوي
  • تحدب الظَّهر
  • إنفصال شبكيَّة العين
  • انقطاع التنفُّس أثناء النوم[11]
  • Teeth crowded[23]
  • السُّمنة و خطوط التَّمدُّد الَّتي تظهر على الجلد و ليست تلك النَّاتجة عن الحمل[23]
  • وجه رفيع و نحيف[24]
  • ازدحام في الاسنان[23]
  • قصر البصر
  • صغر الفك السُّفلي[24]
  • انتباذ العدسة
  • هبوط في الصَّمَّام التَّاجي
  • الانتفاخ الرِّئوي[25]
  • الإصابة المبكِّرة بساد العين
  • اختلال في المفصل الصَّدعي الفكِّي[26]
  • ثلامة قزحيَّة العين[24]
  • طول فوق المتوسِّط الطَّبيعي
  • الفتوق
  • خفقان القلب[27]
  • ارتفاع في الحنك العظمي
  • قلَّة العظم[28]
  • تجمُّع الهواء في الرِّئتين
  • تنكُّس الفقرات
  • ميلان الحاجز
  • فرط في حركة المفاصل
  • صمَّامات قلبيَّة مسرِّبة
  • الجنف

تصنيف غنيت المعدَّل

[عدل]
علامة الإبهام: في الأعلى: طبيعي ، في الأسفل: متلازمة مارفان

بناءً على أساس متلازمة مارفان، في عام 2010 تمَّ تعديل تصنيف غينت و قد تمَّ اضافة معايير تشخيصيَّة جديدة الَّتي ألغت معايير سابقة اتَّفق عليها عام 1996. إنَّ المعايير السَّبع الجَّديدة الَّتي تُساعد على التَّشخيص هي كالآتي[29][30]

في حالة غياب التَّاريخ العائلي لمتلازمة مارفان:

  1. معيار ز لقاعدة الشِّريان الأبهر >2 و انتباذ العدسة
  2. معيار ز لقاعدة الشِّريان الأبهر>2 و طفرة في الفيبريلين-1
  3. معيار ز لقاعدة الشَّريان الأبهر >2 و المعيار الجسماني*>7
  4. انتباذ العدسة و طفرة في الفيبريلين-1 بالإضافة إلى مرضية للشِّريان الأبهر

في حالة وجود تاريخ عائلي لمتلازمة مارفان:

  1. انتباذ العدسة
  2. المعيار الجسماني>7
  3. معيار ز لقاعدة الشِّريان الأبهر>2
  • نقاط حول المعيار الجسماني:
    • علامة الرسغ و الإبهام=3 (علامة الرسغ أو الإبهام=1)
    • تقعُّر الصَّدر=2 ( تقعُّر الصَّدر أو عدم التَّناسق الصَّدري=1)
    • تشوُّه في مؤخَّر القدم=2 ( تسطُّح القدم=1)
    • التَّوسُّع الجافوي=2
    • غؤور المفصل=2
    • انخفاض في نسبة القسم العلوي/القسم السفلي و زيادة في اليدين/الطول و عدم المعاناة من جنف خطير=1
    • الجنف أو تَحدُّب الظَّهر=1
    • انخفاض في امتداد المرفق=1
    • هيئة الوجه(3/5)=1 ( تطاول الرَّأس، انزياح العين إلى داخل الحجاج، ميلان الشُّقوق الجنفيَّة للأسفل، نقص **التَّنسُّج الوجني، تراجع الفك)
    • علامات التَّمدُّد على سطح الجلد=1
    • قصر النَّظر>3 ديبوتر=1
    • هبوط في الصَّمَّام التَّاجي ¼ =1

إنَّ علامة الإبهام(علامة ستينبيرغ) يتم تحديدها من خلال الطَّلب من المريض بأن يثني إبهامه على قدر ما يستطيع و من ثمَّ يُغلق أصابعه على الإبهام. علامة الإبهام تكون موجبة إذا كان الإبهام ظاهراً من الجَّانب الزَّندي للكف، ما يُسبِّب فرط في حركة الإبهام و الأصابع للإبهام بالاضافة إلى أنَّ الإبهام يكون أطول من الطَّبيعي.

علامة الرُّسغ يتمُّ تحديدها من خلال الطَلب من المريض بأن يلفَّ الإبهام و الأصابع ليد واحدة حول الرُّسغ لليد الثانية. علامة الرُّسغ تكون موجبة اذا تشابك الإصبع الصَّغير/الخنصر و الإبهام، نتيجة لرسغ رفيع و أصابع طويلة.[31]


التَّشخيص المُمَيَّز

[عدل]

العديد من الاضطرابات بإمكانها انتاج علامات جسديَّة كتلك الَّتي في متلازمة مارفان[32]. يتم التَّمييز بين هذه الاضطرابات المارفانية من خلال فحص الجينات و تقييم العلامات و الأعراض الأخرى. من المتلازمات الَّتي تعطي علامات جسديَّة مشابهة لمارفان :

  • متلازمة بيلز
  • متلازمة إيلرس-دانلوس
  • متلازمة لويس-ديتز
  • بيلة هوموسستينية(ارتفاع الهموموسيستيئن في البول)
  • أورام متعدِّدة في الغدد الصم من نوع ب2MEN B2
  • متلازمة شبرينتزين-غولدبيرغ
  • متلازمة ستكليز

التَّدبير و إدارة المرض

[عدل]

لا يوجد علاج لهذه المتلازمة، لكن متوسط العمر المتوقَّع للمرضى ازداد في العقود الأخيرة لتصبح مساوية لعمر الشَّخص السَّليم[33]. إنَّ التَّجارب السَّريريَّة في طريقها لعلاجاتٍ جديدةٍ[34]. في الحاضر (2013)، تمَّ معالجة هذه المتلازمة من خلال التَّعامل مع كل مشكلة منذ ظهورها، تحديداً، هنالك أدوية وِقائيَّة للأطفال تعمل على تثبيط عملية توسُّع الشِّريان الأبهر حال ظهورها.

بما أنَّ مضاد مستقبل الأنجيوتنسين 2 يقلِّل من عامل النُّمو المُحوِّل بيتا، فإنَّ تلك الأدوية تمَّت تجربتها على عيِّنة صغيرة من الأشخاص صغيري العُمر المصابين بمتلازمة مارفان بشكلٍ خطير، و كانت النَّتيجة هي تضاؤل نمو الشِّريان الأبهر[35] . على أيَّة حال، لقد بيَّنت دراسة أجريت مؤخَّراً و نُشرت في صحيفة انجلترا الجديدة للطب New England Journal Of Medicine أنَّ تأثير الأدوية التَّالي ذكرها على القلب متشابهة ( ARB و هي مثبِّطات مستقبلات الأنجيوتنسين و لوسارتان و محصِّرات بيتا؛ الَّتي أشهرها الأتينولول)[36].

إنَّ متلازمة مارفان هي مرض سائد. بمعنى اذا وُلد طفل و كان أحد أبويه حامل للجين فإنَّ احتمال اصابته بمتلازمة مارفان هي النِّصف. و لكن طالما أنَّ الجِّين المُسبِّب لمارفان معروف، فإنَّ هنالك تقنيَّات جينيَّة معقَّدة تثبِّط هذا الجِّين. في عام 1996، تمَّ استخدام أوَّل اختبار للعلاج الجيني السَّابق للانغراس[37]: إنَّ جوهر هذا العلاج يعني إجراء فحص جيني في مرحلة مبكِّرة للخلايا الجنينيَّة و من ثمَّ نبذ تلك الأجنَّة المصابة.

إجراء فحوصات منتظمة عند أخصَّائي القلب مهم لتحديد صحَّة الشِّريان الأبهر و الصمَّامات القلبيَّة. إنَّ الهدف من العلاج هو تأخير عمليِّة توسُّع الشِّريان الأبهر و الضَّرر الَّذي يصيب الصَمَّامات القلبيَّة من خلال: إزالة اضطرابات ضربات القلب، تقليل معدَّل ضربات القلب، و التَّقليل من ضغط الدَّم. تمَّ استخدام محصِّرات بيتا للتَّحكُّم باضطرابات ضربات القلب و التَّقليل من معدَّل ضربات القلب. العديد من الأدوية الأخرى قد نحتاجها للتَّقليل من ضغط الدَّم دون تقليل معدَّل ضربات القلب، مثل مثبِّطات الإنزيم المُحوِّل للأنجيوتنسين و مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين.

إذا توسَّع الشِّريان الأبهر لدرجة وصلت إلى تخثُّر الدَّم فيها، فإنَّها تؤدِّي إلى تمزُّق الشِّريان أو تسلُّخه أو أنَّها تؤدِّي إلى فشل في الصمَّام الأبهري أو صمَّامات القلب الأخرى، عندها تصبح الجِّراحة ضروريَّة (كزراعة صمَّام أبهري أو استخدام بديل للصمَّام الأبهري). مع أنَّ زراعة صمَّام أبهري تعتبر عمليَّة جراحيَّة خطيرة من الممكن أن تنجح اذا تمَّت تحت قواعد مختارة[38] . إنَّ العمليَّة الجِّراحيَّة لتمزُّق أو تسلُّخ الشِّريان الأبهر تعتبر أكثر تعقيداً. فعمليَّة الزِّراعة يتم إجرائها عندما تصل قاعدة الشِّريان الأبهر إلى 50 ملم (2 انش)، لكنَّ كل حالة يتم معالجتها تحت إشراف أخصَّائي القلب المناسب للحالة. عمليَّات استبدال الصمَّام القلبي أكثر انتشاراً في هذا الوقت[39]. كلَّما عاش مريض مارفان لفترةٍ أطول فإنَّ التَّرميم الوعائي يصبح اكثر انتشاراً، على سبيل المثال، ترميم التَّوسُّع في الشِّريان الأبهر الهابط أو في أيِّة شرايين أُخرى.

إنَّ المظاهر العينيَّة و الهيكليَّة المرتبطة بمارفان قد تكون خطيرة أيضاً مع أنَّها لا تسبِّب الموت. هذه الأعراض يتمُّ معالجتها بطريقةٍ مناسبةٍ لوضع حالة المريض؛ كاستخدام أنواع مختلفة من مسكِّنات الألم و مرخيات العضلات. إنَّ المعالج الطبيعي هو من يصف العلاج للمرضى باستخدام الموجات فوق الصَّوتيَّة و التَّعديلات الهيكليَّة. قد تؤثِّر على الطُّول، طول اليدين و مدى الحياة. يُساعد المعالج الطبيعي على تحسين العمل الوظيفي و يمنع المرضى من الإصابة بأيِّة جروح. حاليَّاً يستخدم إجراء نَس (nuss) لمرضى مارفان و ذلك لتصحيح تقعُّر الصَّدر[40]. و لأنَّ متلازمة مارفان قد تسبِّب اختلالات غير ظاهرة في النُّخاع الشَّوكي فإنَّ أي عمليَّة جراحيَّة للعمود الفقري يجب أن تكون تحت شروطٍ دقيقةٍ كالتَّصوير و التَّخطيط الجِّراحي الحذر بغض النَّظر عن دواعي هذه العمليَّة.

إنَّ علاج الاسترواح الصَّدري التِّلقائي يعتمد على حجم الهواء المتجمِّع في الحيِّز الجَّنبي و على التَّطوُّر في حالة المريض. إذا كان حجم الهواء المتجمِّع قليلاً فإنَّه قد يتعافى دون الحاجة إلى أي علاجات في الفترة من أسبوع إلى أسبوعين. الإسترواح الصَّدري المُتكرِّر قد يتطلَّب جراحة صدريَّة. إذا كان حجم الهواء متوسِّط فإنَّنا نلجأ إلى تسريب هذا الهواء لعدِّة أيام في المستشفى. إذا كان الهواء المتجمِّع كبيراً فإنَّها تعتبر حالة طارئة تتطلَّب تخفيف طارئ للضغط

إنَّ الفحص المخبري على الفئران أشار إلى أنَّ اللوسارتان يعمل على تثبيط نشاط عامل النُّمو المُحوِّل بيتا مما يعمل على تبطيء حدوث تمدُّد الشِّريان الأَبهر في مرضى مارفان. كما إنَّ هنالك تجربة إكلينيكيَّة ضخمة دعمها المعهد الوطني للصحَّة للتفريق بين تأثيرات اللوسارتان و الإتينولول على الشِّريان الأبهر على مرضى مارفان و سجَّلت نتائج هذه الدِّراسة عام 2007، و عمل جون هوبكنز على تنسيقها[41][42].

توقُعات سير المرض

[عدل]

سابقاً لتقنيَّات الجِّراحة القلبيَّة الحديثة و الأدوية المُستخدمة كاللوسارتان و الميتوبرولول، فإنَّ سير المرض لم يكن جيِّداً: الكثير من المشاكل القلبيَّة غير المُعالجة كانت شائعة. مدى الحياة كان أقل بمقدار الثُّلث، و الكثير من المرضى لاقوا حتفهم في أعمار العشرين نتيجةً للمشاكل القلبيَّة الَّتي عانوا منها. في الوقت الحالي، إنَّ الأعراض القلبيَّة تعتبر من أهم الأعراض الَّتي يجب تشخيصها و التَّعامل معها، لكنَّ اتِّباع الإجراءات الوقائيَّة و العلاج الوقائي يساعد على العيش لعمر أطول كالاشخاص الآخرين، كما أنَّ عيش المرضى لفترة أكبر يُساعد على اكتشاف ظواهر أكبر مرتبطة بهذا المرض[43].

علمُ الأوبئة

[عدل]

إنَّ متلازمة مارفان تصيب الذُّكور و الإناث بشكلٍ متساوٍ[44]، كما إنَّ الطَّفرات لا تظهر في عرقٍ معيَّنٍ أو منطقة جغرافيَّة محدَّدة[45]. التَّخمينات تُشير إلى أنَّ واحداً من كلِّ 3000 إلى 5000 شخص مُصاب بمتلازمة مارفان[45]. كل أب أو أم مصابين يحمل نسبة 50% لإنجاب طفل مُصاب لأنَ هذا المرض يُعتبر سائِداً. مُعظم المصابين بمارفان يكون لديهم قريب مصاب في العائلة. حوالي 15-30% ممن يُصابون بالمرض نتيجةَ طفرةٍ جينيَّةٍ جديدةٍ (غير مورَّثة)[15]، مثل هذه الطفرات التِّلقائيَّة تُصيب مولوداً واحِداً من كل 20000 مولود. كما أنَّ متلازمة مارفان تُعتبر مثالاً على الطَّفرة السَّلبيَّة السَّائدة و الشِّبه سياديَّة[46][47] . كما أنَّها مرتبطة بتعبيرات مُختلفة إلَّا إنَّ النُّفوذيَّة غير التَّامة لم يتم توثيقها بشكل رسمي.

التَّاريخ

[عدل]

سمِّيت هذه المتلازمة نسبةً إلى أنطون مارفان[3]، و هو طبيب أطفال فرنسي وَصف المتلازمة عام 1896 بعد أن لاحظ علاماتٍ مدهشةٍ في طفلة ذات خمس سنوات[4][5]. ارتباط الجِّينات بالمرض تمَّ اكتشافه من قبل فرانسيسكو راميريز في نيويورك عام 1991[48].

المجتمع و الثَّقافة

[عدل]

من المُساهمين في توعية المجتمع بمتلازمة مارفان (فلو هايمين)، و هي من الفائزين بميداليَّة فضيَّة لِلَّاعبين الأولمبيِّين لكرة الطَّائرة النِّسائيَّة (1984) و الَّتي توفَّت فجأةً خلال مباراة بسبب تسلُّخ الشِّريان الأبهر[49]. جوناثان لارسون، الكاتب و المؤلِّف الموسيقي الَّذي توفِّي أيضا بسبب تسلُّخ الشِّريان الأبهر قبل افتتاح المسرحيَّة الموسيقيَّة[50][51]. فنسينت سكيفيلي و هو المُمثِّل و النَّاطق الرَّسميُّ لمؤسَّسة مارفان (الَّتي سُمِّيت فيما بعد بمؤسَّسة مارفان الوطنيَّة) الَّذي أصيب بهذه المتلازمة لكنَّه تُوفِّي لسبب غير متعلِّق بهذه المتلازمة[52]. الموسيقي برادفورد كوكس من الفرقة المستقلَّة (دير هانتر)[53] بعيداً عن الشَّاطئ، الموسيقي و المصمِّم التَّصويري الَّذي توفِّي خلال عمليَّة جراحيَّة للقلب نتيجة إصابته بمتلازمة مارفان. آسيا أوستن و هو لاعب كرة سلَّة تمَّ تشخيصه بهذه المتلازمة ممَّا ترتَّب عليه تخلِّيه عن عمله في الإتِّحاد الوطني لكرة السَلَّة[54][55].

إنَّ بعض الدِّراسات تشير إلى أنَّ أخناتون - و هو أمير مصر الثَّامن عشر - قد كان مصاباً بمارفان[56][57] . اعتقد أن ابراهيم لينكولين كان مصاباً بمارفان إلَّا أنَّ هذه الحالة أهملت و لم يتم متابعتها.[58][59][60]

إنظر أيضاً

[عدل]

المراجع

[عدل]
  1. ^ Kainulainen K, Karttunen L, Puhakka L, Sakai L, Peltonen L؛ Karttunen؛ Puhakka؛ Sakai؛ Peltonen (1994). "Mutations in the fibrillin gene responsible for dominant ectopia lentis and neonatal Marfan syndrome". Nat Genet. ج. 6 ع. 1: 64–9. DOI:10.1038/ng0194-64. PMID:8136837.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  2. ^ Dietz HC, Loeys B, Carta L, Ramirez F؛ Loeys؛ Carta؛ Ramirez (2005). "Recent progress towards a molecular understanding of Marfan syndrome". Am J Med Genet C Semin Med Genet. ج. 139C ع. 1: 4–9. DOI:10.1002/ajmg.c.30068. PMID:16273535.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  3. ^ ا ب Marfan, Antoine (1896). "Un cas de déformation congénitale des quartre membres, plus prononcée aux extrémitiés, caractérisée par l'allongement des os avec un certain degré d'amincissement [A case of congenital deformation of the four limbs, more pronounced at the extremities, characterized by elongation of the bones with some degree of thinning]". Bulletins et memoires de la Société medicale des hôspitaux de Paris (بالفرنسية). 13 (3rd series): 220–226.
  4. ^ ا ب Johns Hopkins Comprehensive Marfan Center. Johns Hopkins Medicine. Retrieved on January 6, 2009.
  5. ^ ا ب Antoine Bernard-Jean Marfan على قاموس من سمى هذا؟
  6. ^ Van de Velde، S؛ Fillman, R؛ Yandow, S (2006). "Protrusio acetabuli in Marfan syndrome. History, diagnosis, and treatment". The Journal of bone and joint surgery. American volume. ج. 88 ع. 3: 639–46. DOI:10.2106/JBJS.E.00567. PMID:16510833.
  7. ^ Zipes, Libby Bonow Braunwald (2005). Braunwald's Heart Disease ~ A Textbook of Cardiovascular Medicine, Seventh Edition. United States of America: Elseview Saunders. ص. 1894. ISBN:0-7216-0509-5.
  8. ^ Chen H (2007). "Marfan Syndrome". eMedicine. اطلع عليه بتاريخ 2007-06-25.
  9. ^ ا ب Dyhdalo، K؛ Farver, C (2011). "Pulmonary histologic changes in Marfan syndrome: a case series and literature review". American journal of clinical pathology. ج. 136 ع. 6: 857–63. DOI:10.1309/AJCP79SNDHGKQFIN. PMID:22095370.
  10. ^ Siepe، M؛ Löffelbein, F (2009). "[The Marfan syndrome and related connective tissue disorders]". Medizinische Monatsschrift fur Pharmazeuten. ج. 32 ع. 6: 213–9. PMID:19554831.
  11. ^ ا ب Kohler، M.؛ Blair، E.؛ Risby، P.؛ Nickol، A. H.؛ Wordsworth، P.؛ Forfar، C.؛ Stradling، J. R. (1 فبراير 2009). "The prevalence of obstructive sleep apnoea and its association with aortic dilatation in Marfan's syndrome". Thorax. ج. 64 ع. 2: 162–166. DOI:10.1136/thx.2008.102756. ISSN:1468-3296. PMID:18852161.
  12. ^ Corsico، A. G.؛ Grosso، A.؛ Tripon، B.؛ Albicini، F.؛ Gini، E.؛ Mazzetta، A.؛ Di Vincenzo، E. M.؛ Agnesi، M. E.؛ Tsana Tegomo، E. (1 يونيو 2014). "Pulmonary involvement in patients with Marfan Syndrome". Panminerva Medica. ج. 56 ع. 2: 177–182. ISSN:1827-1898. PMID:24994580.
  13. ^ "Marfan Syndrome". Mayo Clinic. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-12.
  14. ^ McKusick V (1991). "The defect in Marfan syndrome". Nature. ج. 352 ع. 6333: 279–81. Bibcode:1991Natur.352..279M. DOI:10.1038/352279a0. PMID:1852198.
  15. ^ ا ب Cotran؛ Kumar, Collins (1998). Robbins Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: W.B Saunders Company. ISBN:0-7216-7335-X.
  16. ^ Pereira L، Lee SY، Gayraud B، وآخرون (1999). "Pathogenetic sequence for aneurysm revealed in mice underexpressing fibrillin-1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. ج. 96 ع. 7: 3819–23. Bibcode:1999PNAS...96.3819P. DOI:10.1073/pnas.96.7.3819. PMC:22378. PMID:10097121.
  17. ^ Entrez Gene (2007). "TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II" (Entrez gene entry). NCBI. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-11.
  18. ^ "Related Disorders: Loeys-Dietz". National Marfan Foundation. مؤرشف من الأصل في 2006-09-25. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-11.
  19. ^ De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekam RC, Pyeritz RE (1996). "Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome". Am. J. Med. Genet. ج. 62 ع. 4: 417–26. DOI:10.1002/(SICI)1096-8628(19960424)62:4<417::AID-AJMG15>3.0.CO;2-R. PMID:8723076.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  20. ^ Northwestern Memorial Center for Heart Valve Disease. Marfan syndrome
  21. ^ "Marfan Syndrome: Signs and Symptoms". www.ucsfhealth.org. اطلع عليه بتاريخ 2009-08-28.
  22. ^ "What is Marfan Syndrome?". Marfan Trust. اطلع عليه بتاريخ 2015-06-01.
  23. ^ ا ب ج "About Marfan Syndrome: Features". National Marfan Foundation. اطلع عليه بتاريخ 2009-08-28.
  24. ^ ا ب ج مدلاين بلس Marfan syndrome
  25. ^ "Marfan Syndrome: The Similarities to Copper Deficiency". www.ctds.info. اطلع عليه بتاريخ 2009-08-29.
  26. ^ "Living with Marfan Syndrome: Dental issues". National Marfan Foundation. اطلع عليه بتاريخ 2009-08-28.
  27. ^ "Marfan syndrome". Genetics Home Reference. U.S. National Institute of Health. اطلع عليه بتاريخ 2009-08-28.
  28. ^ Kohlmeier L, Gasner C, Bachrach LK, Marcus R (1995). "The bone mineral status of patients with Marfan syndrome". Journal of Bone and Mineral Research. ج. 10 ع. 10: 1550–5. DOI:10.1002/jbmr.5650101017. PMID:8686512.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  29. ^ "2010 Revised Ghent Nosology". National Marfan Foundation. اطلع عليه بتاريخ 2011-01-31.
  30. ^ Loeys، BL؛ Dietz، HC؛ Braverman، AC؛ Callewaert، BL؛ De Backer، J؛ Devereux، RB؛ Hilhorst‑Hofstee، Y؛ Jondeau، G؛ Faivre، L؛ Milewicz، DM؛ Pyeritz، RE؛ Sponseller، PD؛ Wordsworth، P؛ De Paepe، AM (2010). "The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome" (PDF). Journal of Medical Genetics. London: BMJ Group. ج. 47 ع. 7: 476–485. DOI:10.1136/jmg.2009.072785. ISSN:0022-2593. OCLC:857424767. PMID:20591885. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2014-08-24. {{استشهاد بدورية محكمة}}: |archive-date= / |archive-url= timestamp mismatch (مساعدة) والوسيط غير المعروف |dead-url= تم تجاهله (مساعدة)
  31. ^ Julia A. McMillan, Ralph D. Feigin, Catherine DeAngelis, M. Douglas Jones. Oski's Pediatrics: Principles & Practice. Lippincott Williams & Wilkins, 2006
  32. ^ Rimoin DL، Connor JM، Pyeritz RE، وآخرون (2007). Emery and RImoin's Principles and Practice of Medical Genetics. 5th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Churchill Livingstone Elsevier.
  33. ^ "Questions and Answers about Marfan Syndrome". Niams.nih.gov. اطلع عليه بتاريخ 2014-06-23.
  34. ^ Freeman, Elaine (Fall 2007). "A Silver Bullet for Blake". Johns Hopkins Magazine.
  35. ^ Pyeritz RE (2008). "A small molecule for a large disease". NEJM. ج. 358 ع. 26: 2829–31. DOI:10.1056/NEJMe0804008. PMID:18579819.
  36. ^ R.V. Lacro et al.: Atenolol versus Losartan in Children and Young Adults with Marfan's Syndrome. The new england journal of medicine, November 18, 2014, دُوِي:10.1056/NEJMoa1404731, (online).
  37. ^ Harton GL، Tsipouras P، Sisson ME، وآخرون (1996). "Preimplantation genetic testing for Marfan syndrome". Mol. Hum. Reprod. ج. 2 ع. 9: 713–5. DOI:10.1093/molehr/2.9.713. PMID:9239687.
  38. ^ "Elective Aortic Root Surgery in Marfan Syndrome Appears Safe and Durable: Presented at STS" (Press release). Doctor's Guide. 31 يناير 2008. اطلع عليه بتاريخ 2009-01-13.
    See also:
    • Cameron DE, Vricella LA (2005). "Valve-sparing aortic root replacement in Marfan syndrome". Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery. ج. 8 ع. 1: 103–11. DOI:10.1053/j.pcsu.2005.03.001. PMID:15818365.
    • Gott VL، Cameron DE، Alejo DE، وآخرون (2002). "Aortic root replacement in 271 Marfan patients: a 24-year experience". The Annals of Thoracic Surgery. ج. 73 ع. 2: 438–43. DOI:10.1016/S0003-4975(01)03336-7. PMID:11845856.
    • Bethea BT، Fitton TP، Alejo DE، وآخرون (2004). "Results of aortic valve-sparing operations: experience with remodeling and reimplantation procedures in 65 patients". The Annals of Thoracic Surgery. ج. 78 ع. 3: 767–72, discussion 767–72. DOI:10.1016/j.athoracsur.2004.03.040. PMID:15336989.
  39. ^ "Heart Surgery for Marfan Syndrome". Mayo Clinic. مؤرشف من الأصل في 2006-12-18. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-12.
  40. ^ "Overview of the Nuss Procedure for Pectus Excavatum". Children's Hospital of The King's Daughters. اطلع عليه بتاريخ 2007-01-12.
  41. ^ Habashi JP، Judge DP، Holm TM، وآخرون (2006). "Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome". Science. ج. 312 ع. 5770: 117–21. Bibcode:2006Sci...312..117H. DOI:10.1126/science.1124287. PMC:1482474. PMID:16601194.
  42. ^ Kolata، Gina (3 ديسمبر 2013). "Learning to Defuse the Aorta". The New York Times. اطلع عليه بتاريخ 2013-12-03.
  43. ^ Keane، Martin G.؛ Pyeritz، Reed E. (2008). "Medical Management of Marfan Syndrome". Circulation. ج. 117 ع. 21: 2802–2813. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.693523. ISSN:1524-4539. PMID:18506019.
  44. ^ Fusar-Poli P, Klersy C, Stramesi F, Callegari A, Arbustini E, Politi P (2008). "Determinants of quality of life in Marfan syndrome". Psychosomatics. ج. 49 ع. 3: 243–8. DOI:10.1176/appi.psy.49.3.243. PMID:18448780.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
  45. ^ ا ب Keane MG, Pyeritz RE (2008). "Medical management of Marfan syndrome". Circulation. ج. 117 ع. 21: 2802–13. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.693523. PMID:18506019.
  46. ^ Judge DP، Biery NJ، Keene DR، وآخرون (2004). "Evidence for a critical contribution of haploinsufficiency in the complex pathogenesis of Marfan syndrome". The Journal of Clinical Investigation. ج. 114 ع. 2: 172–81. DOI:10.1172/JCI20641. PMC:449744. PMID:15254584.
  47. ^ Judge DP, Dietz HC (2005). "Marfan's syndrome". Lancet. ج. 366 ع. 9501: 1965–76. DOI:10.1016/S0140-6736(05)67789-6. PMC:1513064. PMID:16325700.
  48. ^ Brown P (July 27, 1991). "Marfan syndrome linked to gene". New Scientist. Retrieved on August 11, 2008.
  49. ^ "Flo Hyman". Volleyball Hall of Fame. مؤرشف من الأصل في 2008-01-30. اطلع عليه بتاريخ 2009-01-06.
  50. ^ Lawrence Van Gelder (13 ديسمبر 1996). "On the Eve of a New Life, an Untimely Death". The New York Times. اطلع عليه بتاريخ 2008-07-17.
  51. ^ Kirk, Fiona J. (26 يوليو 2011). "Syndrome survival: New drugs offer promise for often-fatal Marfan tissue disorder". The Daily. اطلع عليه بتاريخ 2011-11-24.
  52. ^ "NMF Mourns the Loss of its Honorary Co-Chair, Vincent Schiavelli". National Marfan Foundation. اطلع عليه بتاريخ 2013-05-28.
  53. ^ "Deerhunter interview". Pitchfork.com. 11 يونيو 2007. اطلع عليه بتاريخ 2014-10-01. (Interviewer): i think a lot of people still don't know [that you have Marfan Syndrome]... (Bradford Cox): People think I'm a junkie.
  54. ^ "NBA makes Austin's dreams come true with gesture at draft". هيوستن كرونيكل. 26 يونيو 2014. {{استشهاد ويب}}: استعمال الخط المائل أو الغليظ غير مسموح: |publisher= (مساعدة)
  55. ^ "Isaiah Austin has Marfan syndrome". ESPN.com. 22 يونيو 2014. اطلع عليه بتاريخ 2014-06-22.
  56. ^ "The Mystery of Akhenaten: Genetics or Aesthetics?". {{استشهاد ويب}}: يحتوي الاستشهاد على وسيط غير معروف وفارغ: |1= (مساعدة)
  57. ^ "Akhenaten's illness". {{استشهاد ويب}}: يحتوي الاستشهاد على وسيط غير معروف وفارغ: |1= (مساعدة)
  58. ^ Marion R (1994). "Mr. Lincoln and Dr. Marfan's syndrome". Was George Washington Really the Father of Our Country?. Reading, MA: Addison-Wesley.
  59. ^ Ready T (1999). "Access to presidential DNA denied". Nature Medicine. ج. 5 ع. 8: 859. DOI:10.1038/11287. PMID:11645164.
  60. ^ Sotos JG (2008). The Physical Lincoln Sourcebook. Mt. Vernon, VA: Mt. Vernon Book Systems. ص. 29. ISBN:978-0-9818193-3-4.
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=مستخدم:Emanasaad87/ملعب&oldid=63156102»