مستخدم:Nadiakouz/ملعب

علم ما فوق الجينات (Epigenetics) في الوراثة علم ما فوق الجينات هو العلم الذي يهتمّ بدراسة اختلاف السّمات (traits) الخلويّة والفيزيولوجيّة التي لا تحدث بسبب تغيّرات في سلسلة الحمض النوويّ (DNA). وبعبارةٍ أبسط، علم ما فوق الجينات هو الذي يدرس بشكلٍ رئيسيّ العوامل الخارجيّة والبيئيّة التي تنشّط أو تثبّط عمل الجينات، وتؤثّرعلى كيفيّة قراءة الخليّة للجينات(1). ومن هنا، فإنّ هذا العلم يسعى لوصف التعديلات الديناميكيّة في القدرة الكامنة لخليّة ما على النّسخ وهذه التعديلات قد تنتقل أو لا تنتقل بالوراثة، مع أنّ استخدام مصطلح "علم ما فوق الجينات" لوصف العمليّات التي لا تنتقل بالوراثة هو أمرٌ مثيرٌ للجدل(2)، وعلى خلاف علم الجينات القائم على دراسة التغيّرات في سلسلة الحمض النوويّ (DNA) (أي النمط الجينيّ genotype)، فإنّ التغيّرات في التعبير الجينيّ والنمط الظاهريّ (phenotype) تحدث لأسباب أخرى في علم ما فوق الجينات، ولهذا استُخدم مقطع (Epi) بمعنى: فوق، خارج، حول(3) (4). يشير المصطلح أيضًا إلى التغيّرات الوظيفيّة التي تحدث للمجموع الجينيّ (الجينوم Genome) أو التي تحدث في التعبير الجيني أو النمط الظاهري الخلوي والتي تنتج عن آليات أخرى غير التغيرات التي تحدث في تسلسل ال DNA. ومن هنا الاسم اللاجيني. فهو يشير لتعديلات تحدث في وظيفة الجين دون أي تغيير في سلسلة النيوكليوتيدات التي تشكل الحمض النووي، ومن الأمثلة على هذا النوع من التغيّرات: مَيثيلة الحمض النوويّ (DNA methylation) والتعديلات على الهيستون (Histone modification)، فكلاهما يعدّل كيفيّة تمظهر الجينات (التعبير الجيني) (Gene expression) دون تعديل سلسلة الحمض النوويّ التابعة لها، وقد يُتَحكّم بتمظهر الجينات عن طريق البروتينات الكاظمة (repressor genes) التي ترتبط بالمواقع الكاتمة (silencer regions) المتواجدة على سلسلة الحمض النوويّ (DNA). هذه التغيّرات التخلّقية قد تستمرّ خلال انقسامات الخليّة طوال فترة حياتها، وقد تستمرّ أيضًا لعدّة أجيال حتى لو أنّها لم تتضمّن تغيّرات في تركيب سلسلة الحمض النوويّ (DNA) للكائن الحيّ(5)، فبدلًا من ذلك، ثمّة عوامل غير جينيّة تسبّب تغيّرًا في سلوك أو طريقة تعبير الجينات نفسها(6). والدلائل القاطعة التي تدعم الوراثة اللاجينية تُظهر أنَّ هذه الآليات قد تسمح بتوريث التأثيرات المترتبة على تجارب الوالدين إلى الأجيال اللاحقة. فالوراثة اللاجينية تتعارض مع فكرة أن الوراثة تتم فقط عبر الكود الجيني الذي يورث من الأبوين إلى النسل. أحد الأمثلة على التغيّر ما فوق الجينيّ في الكائنات حقيقيّة النّوى (Eukaryotes) هي عمليّة التمايز الخلويّ، فخلال عمليّة التشكّل (morphogenesis) تتحوّل الخلايا شاملة الوسع (totipotent) إلى خلايا متعددة الوسع (pluripotent) في الجنين، وهي التي ستتحول بدورها إلى خلايا متمايزة بشكل كلّي. بمعنى آخر، خلال عمليّة الانقسام لخليّة واحدة في البويضة المخصّبة، فإنّ الخلايا الناتجة ستتحول إلى جميع أنواع الخلايا الموجودة في هذا الكائن الحيّ، كالخلايا العصبيّة والعضليّة وبطانة الأوعيّة الدمويّة .. إلخ، عن طريق تنشيط بعض الجينات وتثبيط أخرى(7).

آلية العمليات الفوق جينية

تعريفات للمصطلح

الاستخدام التاريخيّ

إنّ مصطلح "ما فوق الجينات" (Epigenetics) ظهر عام 1942 على يدّ عالم بيولوجيا بريطانيّ اسمه كونراد هال وادينجتون، كمزيج بين كلمتي "Epigenesis" التخلّق و "Genetics" الجينات. (التخلّق) أو (Epigenesis) هي كلمة قديمة تمّ استخدامها بشكل أكبر حديثًا للدلالة على تمايز الخلايا من حالتها الأولى (الخلايا شاملة الوسع) خلال تطوّر الجنين.(8) عندما صكّ وادينجتون هذا المصطلح، كانت الطبيعة الفيزيائيّة للجينات ودورها في الوراثة غير معروفة بعد، وقد استخدمه فقط بوصفه نموذجًا تصوّريًّا للكيفيّة التي من الممكن للجينات من خلالها التفاعل مع المحيط لتنتج نمطاً ظاهريًّا(9). مصطلح "ما فوق الجينات" تمّ استخدامه أيضًا في علم النفس التطوريّ لوصف التطوّر النفسيّ كنتيجة لعلاقة تغيّر وتغيير ثنائيّة ومتبادلة بين الوراثة والطبيعة(10)، فعالم النفس التطوريّ إريك إريكسون استخدم مصطلح "المبدأ فوق الجيني" في أحد كتبه، ليشير إلى أنّنا نتطور من خلال انكشاف شخصيتنا في المراحل المحددة مسبقًا، وأنّ محيطنا وبيئتنا تؤثّر على الكيفيّة التي نتقدّم بها خلال هذه المراحل، هذا الانكشاف البيولوجي يحدث بالنسبة إلى العوامل الاجتماعيّة والثقافيّة خلال مراحل التطوّر النفسي-الاجتماعي، حيث يُحدّد تقدّمنا خلال كلّ مرحلة جزئيًا بنجاحنا من عدمه في المراحل السابقة. (11) (12) (13)

الاستخدام المعاصر

يعرّف روبن هوليداي (عالم البيولوجيا الجزئيّة البريطانيّ) علم ما فوق الجينات على أنّه: العلم الذي يُعنى بدراسة آليّات التحكّم الزماني والمكاني بنشاط الجينات، خلال تطوّر الكائنات الحيّة المعقدة(14)، وهكذا، فيمكن أن نستخدم هذا المصطلح لوصف أيّ شيء يؤثّر على تطوّر الكائن ما عدا سلسلة الحمض النوويّ (DNA). الاستخدام الأكثر حداثة للكلمة في المجال العلميّ له تعريف أكثر تحديدًا، وهو تعريف آرثر ريجز: العلم الذي يُعنى بدراسة التغيّرات الوظيفيّة للجينات ممكنة الوراثة خلال الانقسام الفتيليّ أو الانقسام المنصّف، والتي لا يمكن تفسيرها بالتغيّرات في سلسلة الحمض النووي(15)، والمقطع اليوناني (Epi) في مصطلح (Epigenetics) يوحي لنا بالصفات "ما فوق" أو "المضافة" للجينات، وهكذا فإنّ السّمات فوق الجينية هي ما توجد بالإضافة إلى الأساسات الجزيئيّة التقليديّة للوراثة(16). ولكنّ مصطلح "ما فوق الجينات" تمّ استخدامه أيضًا لوصف عمليّات غير وراثيّة، كتعديل الهستون (Histone modification)، لذا ثمّة محاولات لإعادة تعريف المصطلح وتوسيعه؛ لكي لا يتقيّد بوصف العمليّات القابلة للوراثة فقط، لكن مثل هذه المحاولات ما زالت لا تحظى بالقبول الكامل في المجتمعات العلميّة المختلفة(2). إنّ تشابه كلمة "ما فوق الجينات" مع كلمة "الجينات" ولّد العديد من الاستخدامات المشابهة، فقد ظهر مصطلح "epigenome" (ما فوق الجينوم) المشابه لمصطلح "genome" (الجينوم، وهو مجموع الجينات في الكائن) ليصف الحالة ما فوق الجينيّة العامّة للخليّة، وظهر مصطلح "Epigenomics" ليشير إلى الدراسة والتحليل الأكثر شمولًا للتغيرات فوق الجينيّة في الجينوم كاملًا(17) وخرج إلى الضوء أيضًا مفهوم "Epigenetic code" أو "الشيفرة فوق الجينيّة" في محاكاة للشيفرة الجينيّة (Genetic code) سابقًا، ويستخدم لوصف الصفات فوق الجينيّة التي تخلق أنماطًا ظاهريّةً مختلفةً في خلايا مختلفة، وقد يُستخدَم المفهوم الأخير لتمثيل الحالة الكليّة لوضع الخليّة وحالتها.

الأساس الجزيئيّ

قد تعدّل التغيرات فوق الجينيّة تنشيط بعض الجينات، لكن دون تغيير سلسلة الحمض النوويّ DNA كذلك يمكن تنشيط أو تثبيط بروتينات الكروماتين المرتبطة بالحمض النوويّ DNA؛ وهذا هو السبب في أنّ الخلايا المتمايزة في الكائنات الحيّة متعددة الخلايا تنشّط فقط الجينات اللازمة لنشاطها وتُحفَظ التغيّرات فوق الجينية لدى انقسام الخلايا، ويحدث معظمها خلال حياة الكائن، لكن إذا حدث تثبيط جينيّ في حيوان منويّ أو بويضة ونتج عنهما بويضة مخصّبة، فإنّ هذه التغيرات قد تنتقل إلى الجيل اللاحق.(18) ثمّة عدد كبير من الأمثلة على العمليّات فوق الجينيّة بوصفها خطوات تطوّر عمليّة التّسرطن، وتثبيط الكروموسوم X، وإعادة البرمجة، والتحكّم بتعديلات الهستون وغيرها الكثير. الضرر اللاحق بالحمض النوويّ DNA قد يسبّب تغيّرًا فوق جينيّ أيضًا(19)(20)(21) وهذه الأضرار شائعة جدًا (فهي تحدث 1000 مرّة في اليوم الواحد في الخليّة الواحدة من جسم الإنسان)، لكنّها تُصحّح بشكل كبير، لكن تغيّرًا ما فوق جينيّ قد يظهر ويبقى في مكان إصلاح الضرر.(22) على وجه التحديد، إذا حدث كسر مزدوج في سلسلة الحمض النوويّ DNA، فستحدث سلسلة غير مبرمجة من العمليّات فوق الجينيّة التي تتضمن إخماد جينات معينة عبر مثيلة الحمض النوويّ، وتعديلات معينة في الهستون والكروماتين.(23) بالإضافة إلى ذلك، يتجمّع إنزيم Parp1 (poly(ADP)-ribose polymerase) مع المركّب الناتج عنه poly(ADP)-ribose (PAR) ممّا ينشّط الكروماتين ويحدث تغييرات فوق جينيّة معيّنة (24)(25). وقد تؤثّر أنواع الطعام المختلفة وتحدث تغييرات فوق جينيّة، (26) فبعضها يزيد مستويات الإنزيمات التي تصلّح أضرار الحمض النوويّ DNA (MLH1, p53, MGMT) (27)(28)(29). وبعضها الآخر يقلّل من أضرار الحمض النوويّ بطرق أخرى متعددة(Isoflavones, bilberry anthocyanins). (30)(31)(32) البحث في علم ما فوق الجينات يحتوي على تقنيّات مختلفة لفهم الظاهرة ما فوق الجينيّة ومنها الترسّب المناعيّ الكروماتينيّ (Chromatin immunoprecipitation)، و Flourescent in situ hybridizationوغيرها. كما تلعب تقنيات المعلومات الحيويّة دورًا متزايدًا في هذا المجال.(33)

الآليات

هناك عدّة آليات وراثيّة فوق جينيّة، لكن ينبغي التنويه إلى أنّ بعضها ليس مقبولًا كليًّا في الأوساط العلميّة.(34)

التعديلات التساهمية للحمض النوويّ والهستون

إنّ الكروماتين مكّون من الحمض النوويّ DNA بالإضافة إلى بروتينات الهستون المرتبطة به، فإذا اختلفت الطريقة التي يرتبط بها الحمض مع هذه البروتينات، قد يختلف تمظهر الجينات أيضًا، وتحدث التعديلات على الكروماتين من خلال طريقتين أساسيّتين: 1- تعديلات ما بعد الترجمة Posttranslational modifications للأحماض الأمينيّة لبروتينات الهستون، ممّا يؤثّر على ارتباط الحمض النوويّ بها. 2- إضافة مجموعات الميثيل الوظيفيّة للحمض النوويّ DNA ممّا يجعل المواقع الممثيلة أقلّ عرضةً لتمظهر جيناتها ويحدث عادةً للسلاسل المكرّرة في الحمض.(35)

الحمض النوويّ DNA يرتبط بالهستون لكي يكوّن الكروماتين.

كما يمكن أن يشارك الحمض النوويّ الرايبوزي الصغير (Small RNAs) في عمليّة التحكّم بتمظهر الجينات عن طريق تعديل الكروماتين، من خلال استهدافه لمواقع معينة للارتباط (Promoters) في سلسلة الحمض النوويّ DNA.(36)

الحمض النوويّ الرايبوزيّ RNA المنسوخ والبروتينات المشفّرة

تنتج بعض الجينات مركبات معينة تساعد على إبقاء نشاطها مستمرًّا، على سبيل المثال فإنّ Hnf4 و MyoD هي مركبات تساعد على تمظهر العديد من الجينات الخاصّة بنشاط الكبد والعضلات، ويعطي الحمض النوويّ الرايبوزيّ إشارات تتضمن استدعاءً محددًا لمجموعة من البروتينات لتعديل الكروماتين أيضًا، وإنزيمات ناقلة لمجموعة الميثيل للحمض النوويّ DNA إلى مواقع محدّدة(37) كما تقوم سلاسل مقتطعة من الحمض النوويّ الرايبوزي بتغيّرات أخرى فوق جينية عن طريق تشكيل سلاسل مزدوجة من الحمض النوويّ الرايبوزيّ RNA. وهذه التغيّرات سيتمّ وراثتها من قبل الجيل التالي حتى لو لم يعد المحفّز الأصلي لتنشيطها موجودًا، هذه الجينات تنشّط وتثبّط عادة عن طريق انتقال الإشارات Signal Transduction، لكنّها قد تنتقل أيضًا عبر الانتشار البسيط من خلال فراغات الفواصل Gap junctions بين الخلايا، وتورّث الأمّ جزءًا كبيرًا من الحمض النوويّ الرايبوزيّ والبروتين للبويضة المخصّبة، ممّا ينتج تأثيرًا أموميًّا على الأنماط الظاهريّة، بينما ينتقل جزء صغير من الحمض النوويّ الرايبوزيّ من الأب إلى البويضة المخصّبة، لكن هناك أدلّة جديدة تظهر بأنّنا نستطيع رؤية تغيّرات واضحة ناتجة من هذا الانتقال على مدى الأجيال المختلفة من الذرّيّة.(38)

الأحماض النوويّة الرايبوزيّة الدقيقة MicroRNAs

وهي مجموعة من الأحماض غير المشفِّرة، تتراوح أطوالها بين 17 إلى 25 نيوكليوتيد، وتتحكّم بعمليّات حيويّة كثيرة في النباتات والحيوانات(39) وقد تمّ اكتشاف 2000 نوع منها إلى عام 2013 في الجسم البشريّ وحده،(40) وكل ّواحد من هذه الأحماض قد يستهدف 100-200 حمضٍ رايبوزيّ رسول mRNA، حيث يكون مسؤولا عن تثبيطه(41) ومعظم هذا التثبيط يحصل من خلال تحلّل الحمض الرايبوزيّ الرسول المُستهدَف، لكنّ البعض الآخر يحدث في مرحلة ترجمة الحمض إلى بروتينات.(42) ويبدو لنا أنّ هذه الأحماض الدقيقة (التي يتم التحكّم بها بطريقة فوق جينيّة) تتحكّم بأكثر من 60% من الجينات المشفّرة التي تتمظهر ثمّ تترجم إلى بروتينات(43)، ومن الطرق المقترحة لكيفيّة تثبيط هذه الأحماض فوق جينيًا هي المثيلة لل CpG islands المرتبطة بهذه الأحماض،(44) بالإضافة إلى وجود أحماضٍ أخرى يتمّ تثبيطها عن طريق تعديلات الهستون أو مثيلة الحمض النوويّ DNA المركبة.(39)

الحمض النوويّ الرايبوزيّ الرسول

في عام 2011، تمّتِ البرهنة على أنّ مثيلة هذا الحمض تلعب دورًا مهمًّا جدًا في التوازن الحراريّ في الجسم البشريّ، كما أنّ الجين المرتبط بالسُّمنة (FTO gene) يُحدث تغييرات على مستوى هذا الحمض.(45)(46)

الأحماض النوويّة الرايبوزيّة الصغيرة RNAs

وهي أحماض صغيرة، يترواح طولها بين 50-250 نيكليوتيد، وهي غير مشفّرة وتتواجد في البكتيريا، وظيفتها الرئيسية هي التحكّم بتمظهر الجينات، ويُنظر لها كأداة فاعلة في الصراع مع البكتيريا المقاومة للأدوية المتاحة (47) وتلعب دورًا مهمًّا في الكثير من العمليّات الحيويّة مثل الارتباط بالحمض النوويّ الرايبوزيّ الرسول والبروتينات في غير حقيقيات النواة (Prokaryotes).

البريونات Prions

وهي بروتينات مُعدِية، تخرج عن الوظيفة الأساسية للبروتينات التي تقوم بوظائف خلويّة محدّدة، حيث تستطيع تحويل الأشكال الأصليّة للبروتينات إلى شكل آخر مُعْدٍ ومُؤذٍ، وتُعتَبر بهذه الصورة عاملًا فوق جينيّ يستطيع إحداث تغيير للنمط الظاهري دون تغيير في الجينوم.(48) ويَعتبِر البعض أنّ البريونات الفطريّة عواملٌ فوق جينيّة لأنّ النمط الظاهري المعدي منها قد يتمّ وراثته دون تعديل في الجينوم، ويُعتَبر البروتينان (PSI+) و(URE3) اللذان اكتُشِفا في الخميرة عامي 1965 و 1971 أفضل مثالين على هذا النوع من البريونات(49)(50) وتعمل هذه البريونات من خلال تحطيم البروتينات المتجمّعة، مقلّلة من نشاطها. وفي الخلايا التي تحتوي على البروتين PSI+ يحدث خلل في البروتين Sup35 مسبّبا معدلًا أعلى من القراءة لدى الرايبوسومات لشيفرة التوقّف.(51((52)(53)(54)(55)

أنظمة الوراثة البنائيّة

حيث تُستخدَم البناءات الموجودة للخلايا لصناعة بناءات جديدة في الأجيال القادمة، أمّا الآليات فما زالت بعد غير واضحة للآن.(56)(57)(58)

تموقع الأجسام النوويّة

يتمّ تعليب الجينوم (packaging) بمساعدة الأجسام النوويّة، وتموقع هذه الأجسام ليس عشوائيًا، بل يحدّد إمكانية وصول الحمض النوويّ DNA للبروتينات الناظمة والمتحكّمة، وهذا يحدّد الاختلافات في تمظهر الجينات وتمايز الخلايا، ويتمّ استبقاء بعض الأجسام النوويّة هذه في خلايا الحيوان المنوي. وهكذا، فإنّ تموقع هذه الأجسام قابل للوراثة نسبيًا، وأفادت دراسات حديثة أنّ هناك علاقة بين هذا التموقع وبعض العوامل فوق الجينيّة الأخرى، كمثيلة الحمض النوويّ DNA.(59)

الوظائف والعواقب (Functions and consequences)

النموّ (Development)

الوراثة فوق الجينيّة خاصّة عن طريق التعديلات التساهميّة بين الحمض النوويّ DNA والهيستون وتموضع الأجسام النوويّة، هي مهمّة جدًا في تطوّر الكائنات الحيّة متعدّدة الخلايا.(59) إنّ التعديلات فوق الجينية تتحكّم مثلًا بتحوّل الخلايا الجذعيّة العصبيّة إلى خلايا دبقيّة (Glial cells) عن طريق مثيلة الهستون.(60). أمّا النباتات فتتأثر أيضًا بعوامل وعمليّات فوق جينيّة كتعديل الكروماتين، لكنّ بعضها لا يحتاج ذلك أو يستخدم "ذاكرة خلويّة"، بل تستخدم المعلومات الموقعيّة من البيئة والمحيط من حولها لتحدّد مصيرها.(61) نستطيع تقسيم علم ما فوق الجينات إلى تخلّق محدّد مسبقًا، وتخلّق محتمل. أمّا الأول فهو طريق ذو اتجاه واحد من التطوّر البنائيّ للحمض النوويّ DNA إلى النضج الوظيفيّ للبروتينات الناتجة، و أمّا النوع الثاني (المحتمل)، فهو طريق تطوّر ذو اتجاهين بين البناء والوظيفة.(62)

الطبّ

لعلم ما فوق الجينات تطبيقات متنوعة في عالم الطبّ(63) ومن الواضح مثلًا أن لهذا العلم دورًا في فهم الأمراض الجينيّة الخلقيّة، كأمراض Angelman syndrome و Prader-Willi syndrome حيث يتسبّب إلغاء أو تثبيط بعض الجينات في هذين المرضين، لكنّ الغريب هو أنّ هذين المرضين شائعان على غير المتوقع، وما يفسّر لنا هذا الشيوع هو كون الأفراد المصابين فردانيّي الزيجوت (Hemizygous) بسبب عمليّة تطبع الجينات (Genomic imprinting) التي هي عمليّة فوق جينيّة بالأساس.

التطوّر (Evolution)

من الممكن للعوامل فوق الجينيّة أن تؤثر في التطوّر إذا كانت وراثيّة، واختلف علماء البيولوجيا بين مطالب بتطوير الإطار التصوريّ الأساسيّ للبناء التطوريّ الحديث (modern evolutionary synthesis)(64)(65) وبين من ضمّ الوراثة فوق الجينيّة إلى التصوّر الجينيّ السكانيّ (Population genetics)(66) وبين مَنْ ظلّ متشككًا وفاتحًا للاحتمالات على مصراعيها.(67) هناك فرقان أساسيان تختلف بهما الوراثة فوق الجينيّة عن الجينيّة، مع عواقب مهمّة بالنسبة للتطوّر، وهما أنّ معدّل الطفرات فوق الجينيّة أعلى، وأنّ إمكانيّة الرجوع عنها أسهل.(68)(69) في النباتات، تحدث طفرات مثيلة الحمض النوويّ بمعدل 100000 مرّة أكثر من الطفرات الجينيّة.(70)

اكتشافات بحثيّة حديثة وأمثلة على التأثيرات

تمّ ملاحظة بعض التغيّرات فوق الجينيّة لدى التعرّض لمؤثرات بيئيّة معيّنة. فمثلا، تغيّر لون فرو بعض الفئران وأوزانهم وقابليتهم لنشوء السرطان في أجسادهم لدى تعرّضهم لحمية غذائيّة معيّنة، من خلال تنشيط جين معيّن Agouti gene.(71)(72) كما أنّ هناك دراسة تقول بأنّ الأحداث الصّادمة قد تولّد مشاعر خوف تُمَرّر للأجيال القادمة عن طريق العوامل فوق الجينيّة. مثلاً، أفادت دراسة على الفئران عام 2013 أنّ الفئران قد تنتج ذرّية لديها نفور عامّ من أدوات معيّنة؛ لأنّها كانت مصدرًا لتجارب سيئة لأجدادهم أو آبائهم.(73)(74) لكنّ الدراسة السابقة واجهت عدّة انتقادات، منها التحيّز في رصد النتائج بسبب الجودة الإحصائيّة المنخفضة للدراسة،(75) كما أنّ عدد الفئران في التجربة قليل لكي يتمّ تعميم النتيجة على البقيّة. (76)(77) أمّا في البشر، فلم يجد الباحثون فرقًا في التوائم المتطابقين (المتعرضين لتأثير بيئي مختلف) في سنين حياتهم الأولى، لكنّ الفرق فوق الجيني اتّضح عندما كبروا قليلًا، حيث ظهر الاختلاف في مثيلة الحمض النوويّ وتعديلات الهستون، وكان التوائم الذين قضوا وقتا أقلّ مع بعضهم هم الأكثر اختلافًا على الصعيد فوق الجينيّ.(78) تمّ تسجيل أكثر من 100 ظاهرة وراثة فوق جينيّة عبر الأجيال في طيف واسع من الكائنات الحية (وحيدات الخلايا، النباتات، الحيوانات)(79) على سبيل المثال، تغيّر فراشات Mourning Cloack لونها من خلال تغيّرات معينة في الهرمونات نتيجة تعرّضها لدرجات حرارة مختلفة.(80) كما أظهرت دراسات حديثة أنّ الإنزيمات نازعات الأمين من عائلة APOBEC/AID من الممكن أن تؤثّر في الوراثة الجينيّة وفوق الجينيّة بشكل متزامن، باستخدام آليات جزيئيّة مشابهة.(81)

تأثيرات فوق جينيّة في البشر

تطبّع الجينوم والاضطرابات المتعلقة به

(Genomic imprinting and related disorders) وهي ظاهرة في الثدييات، حيث يقوم كل من الأب والأمّ بتوريث نمط فوق جينيّ مختلف لمواقع معينة في الجينوم في خلاياهما الجنسيّة(82). وأفضل مثالين على ذلك هما: Angelman syndrome و Prader-Willi syndrome. حيث ينتجان بسبب نفس الطفرة الجينيّة في الكروموسوم الخامس عشر، أمّا الاضطراب الناتج فيعتمد على مصدر الطفرة الموروثة، من الأب أو من الأمّ(83) وهذا بسبب وجود تطبّع للجينوم في تلك المنطقة منه. أمّا Beckwith-Wiedmann syndrome فهي ناتجة من تطبّع في الجينوم في الكروموسوم الحادي عشر وهي موروثة من ناحية الأمّ.

مشاهدات فوق جينية عبر الأجيال

في دراسة "أوفركاليكس" لاحظ ماركوس بيمبري وزملاؤه أنّ الأحفاد من جهة الأب (وليس الذين من جهة الأمّ) للرجال السويديين الّذين تعرّضوا وهم صغار للمجاعة في القرن التاسع عشر، هم أقلّ عُرضة للموت نتيجة مرض في القلب، أمّا لو كان الطعام موجودًا بكثرة، فقد رأوا زيادة ملاحظة لنسب الموت بسبب السكّري لدى الأحفاد، وهذا قد يعطينا دليلًا على تغيّر فوق جينيّ موروث.(84) وعلى عكس ذلك، فقد وجدوا أنّ الحفيدات من جهة الأب (وليس اللواتي من جهة الأمّ) للنساء السويديات اللواتي تعرّضن للمجاعة وهنّ ما زِلْنَ في الرّحم، عِشْنَ حياة أقصر كمعدّل عام.(85)

السرطان والشذوذات التطوّرية

ثمّة العديد من المركبات التي تعتبر مسرطنات فوق جينيّة، حيث تقوم هذه المركبات بزيادة معدّل حدوث السرطان دون أن تُحدث طفرة جينيّة مباشرة، ومن هذه المركبات: ثنائي-إيثيل الستيلبيسترول (Diethylstilbestrol)، الأرسينيت (Arsenite)، سداسي كلوروالبنزين (Hexachlorobenzene)، مركبات النيكل (Nickel compunds). الكثير من الماسخات (teratogens) تؤثّر على الأجنّة عبر آليات فوق جينيّة.(86)(87) من الممكن أن يظلّ هذا الأثر ويستمرّ طوال حياة الطفل المتأثّر، لكنّ إمكانية أن تنتج تشوّهات خلقيّة نتيجة تعرّض الآباء أو في الجيل الثاني من الذرّية رُفضت نظريًا ونتيجة نقص الأدلّة عليها.(88)(89) منظمة الأغذية والأدوية الأمريكية صنّفت دواء(Vidaza) وهو أحد مركبات ال azacitidine، كدواء خطر على الرجال الآباء، وتحذّر من أنّ تناوله يجب ألّا يترافق مع الاقتراب الشديد من الطفل؛ لأنّ تجاربًا على الفئران أثبتت أنّ هذا يقلّل من الخصوبة ويزيد من إمكانيّة إسقاط الجنين، والشذوذات التطوريّة.(90) في الفئران، تمّ رصد اختلافات في نشاط الغدد الصمّ في الذكور المعرّضين للمورفين(91)، وفي الفئران أيضًا، تمّ رصد تغيّرات فوق جينيّة في الجيل الثاني نتيجة التعرّض لثنائي-إيثيل الستيلبيسترول.(92) وتُظهِر دراسات حديثة أنّ ارتباط جين MLL مع جينات أخرى في كروموسومات أخرى يسبّب سرطان الدمّ (اللوكيميا)، ونعرف أنّ هذا الارتباط يقع تحت سيطرة فوق جينية.(93) كما نتج عن دراسات أخرى أن سرطان البروستات قد يكون مرتبطًا ومتأثرًا بأستلة الهستون (Histone acetylation) ومثيلة الحمض النوويّ DNA، وهي عمليّات فوق جينيّة(94( كما أنّ تمظهر الجينات في البروستات يمكن التحكّم به نسبيًا عن طريق نوعيّة الغذاء المتناول وطريقة الحياة. (95)

مثيلة الحمض النوويّ DNA في السرطان

مثيلة الحمض النوويّ عامل متحكّم ومهمّ بتمظهر الجينات، كما أنّ هناك أدلّة متزايدة تؤكّد ارتباطها بإخماد الجينات، حيث أنّ الجينات الغنيّة بمركب 5-ميثيل سيتوسين (5-methylcytosine) تكون مُخمَدة. مثيلة الحمض النووي أيضًا عمليّة مهمّة جدًا لتطوّر الجنين، والشذوذات الموجودة في عمليّة المثيلة هذه تمّ ربطها بالعديد من السرطانات، وهي تأتي على شكلين: مثيلة أكثر من اللازم، ومثيلة أقلّ من اللازم، وكلاهما يؤثّر في تطوّر السرطان عبر آليات مختلفة ومتنوعة.(96)

مُصلِحات الحمض النوويّ والسرطان وما فوق الجينات

إنّ السرطانات التي تحدث نتيجة طفرات في ال Germ lines في الجينات المصلحة للحمض النوويّ، والتي تصنّف أمراضًا عائلية (familial) تشكّل فقط جزءًا صغيرًا من حالات السرطان.(97) أمّا التغيّرات فوق الجينية التي تحدث تقليلًا في تمظهر الجينات المصلحة للحمض النوويّ، فهي شائعة جدًا في الحالات الفُراديّة من السرطانات بينما تقلّ الطفرات الجينيّة المباشرة في هذه الحالات، (98) كما هو موضّح حسب الجدول التالي:

التغيّرات فوق الجينيّة في الجينات المصلحة للحمض النوويّ في السرطانات الفراديّة السرطان الجين التغيّر فوق الجينيّ معدّل الحدوث المرجع الصّدر BRCA1 CpG island مثيلة 13% (99)

WRN CpG island مثيلة 17% (100) المبيض WRN CpG island مثيلة 36% (101) BRCA1 CpG island مثيلة 5%–30% (99) (102) (103) FANCF CpG island مثيلة 21% (102) RAD51C CpG island مثيلة 3% (102) القولون والمستقيم MGMT CpG island مثيلة 40%–90% (104) (105) (106) (107) (108) WRN CpG island مثيلة 38% (100) MLH1 CpG island مثيلة 2%–65% (100) (105) (109)

MSH2 CpG islandمثيلة 13% (106) ERCC1 غير معروف 100% (110) Xpf غير معروف 55% (110) الرأس والرقبة MGMT CpG island مثيلة 35%–57% (111) (112) (113) (114) MLH1 CpG island مثيلة 27%–33% (115) (116) (117) NEIL1 CpG island مثيلة 62% (111) FANCB CpG island مثيلة 46% (111) MSH4 CpG island مثيلة 46% (111) ATM CpG island مثيلة 25% (118)

إنّ المشكلة الرئيسيّة في إحداث خلل في الجينات المصلحة للحمض النوويّ أنّه يسبّب عدم استقرار للجينوم، وهذا هو السبب الرئيسي للتغييرات الجينيّة التي تقود إلى السرطان.(119)

هستون H2A والسرطان

هذا الهستون مهمّ جدًا في الثديات، حيث يلعب أدوارًا عدّة في العمليّات الخلويّة داخل النواة، و أحد أفراد هذه العائلة هو الهستون H2A.X الذي يدلّ على وجود خلل في شريط الحامض النوويّ، وله دور في عملية تصحيح الخلل، ويرتفع هذا الهستون في بعض أنواع السرطانات ويرتبط وجوده بوجود خلل في استقرار جينوم الخلية (128)، وهو مهمّ جدًا في تطوّر الكثير من السرطانات، مثل سرطان الكبد.(156).

علاج السرطان

بعض الأبحاث الحديثة تظهر لنا أنّ المستحضرات الدوائيّة فوق الجينيّة قد تكون بديلًا أو علاجًا مضافًا لطرق العلاج التي نستخدمها حاليًا كالإشعاع والعلاج الكيماوي،(121) وإنّ التحكّم بالهستون وأشكاله المختلفة يؤثّر مباشرة على تكون السرطان وتطوّره من عدمه(122) كما إنّ العلاج فوق الجينيّ يمتلك أيضًا خاصيّة مميزة وهي إمكانيّة الرجوع عنه على عكس جميع العلاجات الأخرى.(123) تطوّر البحث في هذه الأدوية استهدف بشكل رئيسيّ الإنزيمات الناقلة للأسيتيل والتي ترتبط بالهستون (Histone acetyltransferase)، وكذلك نازعات الأسيتيل من الهستون (Histone deacetylase)(123)، حيث إنّ الإنزيم الأخير له دور حاسم في تطوّر سرطان الفمّ.(122) ومن الإنزيمات المرشّحة حاليًا لاستهدافها بالعلاج هي ناقلات مجموعة الميثيل المرتبطة بالهستون (Histone lysine methyltranserase) وناقلات الميثيل المرتبطة بالبروتين والأرجينين (protein arginine methyltransferase) (124)(125).

دراسات التوائم

أظهرت دراسات حديثة على التوائم المتطابقين وغير المتطابقين أدلّة على تأثير فوق جيني في البشر(78)(126)(127) فمِن الممكن أنّ الاختلاف في البيئة يسبّب تأثيرات فوق جينيّة طويلة الأمد، وتطوّرًا مختلفًا.(128) ويبدو أنّ عامل العمر مهمّ جدًا لتراكم الاختلافات فوق الجينيّة بين الأخوين.(78) وأفادت دراسة حديثة على 114 توأم متطابق و80 توأم غير متطابق أنّ انقسامًا متشابهًا للكيسة الأريميّة (Blastocyst) بين الأخوين ينتج تشابهًا في الصفات فوق الجينيّة، أي أنّ البيئة الدقيقة المحيطة بالجنين في المرحلة المبكّرة من حياته في الرّحم قد تكون مهمّة جدًا للتأثيرات فوق الجينيّة.(129)

علم ما فوق الجينات في الكائنات الحيّة الدقيقة

بكتيريا ال "إي كولاي" E.coli

لدى البكتيريا العديد من العمليّات فوق الجينيّة المشابهة، مثل مثيلة الحمض النوويّ DNA لكن مع بعض الاختلافات في الحمض النوويّ الممثيل (الأدينين بدل السيتوسين)، مثيلة الأدينين تعطي إشارةً للتكاثر، وإصلاح الأخطاء، والتحكّم بتمظهر الجينات.(130)(131) ثمّة العديد من المشاريع التي أظهرت قدرتنا على جمع المعلومات فوق الجينيّة من البكتيريا(132)(133)(134)(135).

== في الثقافة الشعبيّة == تمّ ذكر علم ما فوق الجينات وتقنيات التحكّم به المستخدمة من قبل البشر للنجاة واستمرار الجنس البشريّ في الحياة، في رواية للكاتب نيل ستيفنسون، الصادرة عام 2015 واسمها "Seveneves" حيث جاء فيها أنّ البشر ينجون من الأخطار بواسطة عمليّة فوق جينيّة تدعى “going epi”.

انظر أيضًا

• B chromosome • Baldwin effect • Behavioral epigenetics • Centromere • Computational epigenetics • Dutch famine of 1944 (Legacy) • Epigenetic clock • Degeneracy (biology) • Ecotype • Emergenesis • Epigenetic Therapy • Evolutionary capacitance • Evolutionary developmental psychology • Extranuclear inheritance • Hologenome theory of evolution • Human genome • Lamarckism • Molecular biology • Molecular epidemiology • Molecular pathological epidemiology • Molecular pathology • Nutriepigenomics • Position-effect variegation • Preformationism • Somatic epitype • Synthetic genetic array • Weismann barrier