انتقل إلى المحتوى

مستخدم:Samah Hamad/ فطر داء البقع البيضاء (Candida auris)

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
مخطط مقترح لبداية ظهور فطر داء البقع البيضاء.[1]

فطر الكانديدا اوريس (Candida auris) هو نوع من الفطريات التي تم اكتشافها لأول مرة في عام 2009 م تنمو على هيئة مستعمرات الخميرة ، و هي تعد واحدة من الأنواع القليلة من جنس الكانديدا التي تسبب داء البقع البيضاء في الانسان. في كثير من الأحيان ، تحدث العدوى بداء البقع البيضاء في المستشفيات من قبل المرضى الذين يعانون من ضعف الجهاز المناعي . هذا النوع من الفطريات يمكن أن يسبب داء البقع البيضاء المميت الذي يصيب مجرى الدم والجهاز العصبي المركزي والأعضاء الداخلية. اجتذبت هذه الفطريات الممرضة مؤخراً اهتمامًا متزايدًا بسبب مقاومتها المتعددة للعقاقير ، حيث ان علاجها معقد أيضًا لأنه يصعب التعرف عليها بسهولة عن الانواع الاخرى من أنواع الكانديدا ، تم وصف الكانديدا اوريس لأول مرة بعد عزلها عن قناة الأذن لامرأة يابانية تبلغ من العمر 70 عامًا في مستشفى طوكيو ميتروبوليتان للشيخوخة في اليابان في عام 2009 م ، و في عام 2011 م شهدت كوريا الجنوبية أولى حالات الإصابة بالتهاب الكبد بالكانديدا اوريس. أفادت تقارير عدة ان هذا النوع الفطري الممرض منتشر في جميع أنحاء آسيا وأوروبا ، وظهر بعد ذلك حالة عدوى لأول مرة في الولايات المتحدة في عام 2013 م. [2] يشير تحليل الحمض النووي لأربعة سلالات من الكانديدا أوريوس المقاومة للعقاقير الطبية إلى وجود انحراف متطور في جيناتها منذ 4000 عام على الأقل ، يظهر هذا التطور الجيني طفرة مشتركة بين السلالات الأربعة المقاومة للعلاج ، تعزى هذه الطفرة لاستخدام مضاد للفطريات في الزراعة على نطاق واسع يعرف بمركبات أزول (azole).

تعريفها و شكلها الظاهري

[عدل]

تم تحديده لأول مرة في عام 2009 م كانديدا اوريوس و هو نوع من الفطريات غير المتناظرة من جنس الكانديدا التي تنمو كفطر الخميرة . اسمها يأتي من الكلمة اللاتينية للأذن أوريوس ، [3] تنمو بشكل مستعمرات ناعمة ولامعة رمادية الى بيضاء اللون و لزجة في بيئة النمو،تظهر خلاياها المجهرية على شكل إهليلجي.

أهميتها الطبية

[عدل]

يعد فطرداء البقع البيضاء واحد من الأنواع القليلة من جنس الكانديدا التي تصيب الإنسان فغالبًا ما تحدث العدوى بها في المستشفيات من قبل المرضى الذين يعانون من ضعف الجهاز المناعي . يمكن أن تسبب الاصابة بهذا الفطر في بعض الحالات داء البقع البيضاء شديد الضراوة او المميت ، حيث تصيب الأعضاء المختلفة من جسم الإنسان مثل: مجرى الدم أو الجهاز العصبي المركزي او الكلى او الكبد أو العظام أو العضلات أو المفاصل أو الطحال أو العيون . عادة ما يصاحبه أمراض أخرى مشتركة مثل السكري والإنتان وأمراض الرئة وأمراض الكلى .

اجتذب هذا الفطر الاهتمام الطبي المتزايد بسبب مقاومته المتعددة للعقاقير الطبية . [4] [5] [2]

في المختبر أكثر من 90 ٪ من سلالات هذا الفطر تم عزلها تحمل طفرة مقاومة للعلاج المستخدم حالياً (fluconazole) [6] [7] ، وما يتراوح بين 3-73 ٪ من السلالات المعزولة تحمل طفرة مقاومة للعلاج من نوع (voriconazole) ، [8] في حين أن الأنواع الاخرى من العقاقير العلاجية مثل (posaconazole itraconazole and Isavuconazole) تظهر نتائج افضل في العلاج. تم اكتشاف 13٪ إلى 35٪ من السلالات المعزولة والتي تظهر مقاومة للانواع العلاجية الأقوى مثل (amphotericin B) ، ومع ذلك فإن معظم هذه السلالات المقاومة لا تزال حساسة للعقار (echinocandins).

علاج هذا النوع من الفطريات معقد جداً لأنه من الصعب التعرف عليها مخبرياً وتمييزها عن الانواع الاخرى من جنس الكانديدا . [4] [5] [9] [10] ملخص أهميتها الطبية تم نشره عام 2016 م من قبل مركز مكافحة الأمراض والوقاية منها في جامعة مينيسوتا لرفع مستوى الوعي العام . [11]

وفقا لمركز مكافحة الأمراض والوقاية منها 30-60 ٪ من الناس الذين يعانون من التهاب داء البقع البيضاء شديد الضراوة قد توفوا ، حيث ان العديد منهم يعاني من أمراض أخرى خطيرة ضعفت المناعة و زادت من خطر المرض.

الحمض النووي

[عدل]

تم نشر العديد من مشاريع الحمض النووي من تتبع وقراءة سلاسل الكروموسوم بأكملها . [4] [12] يبلغ حجم الحمض النووي للكانديدا اوريوس من 12.3 الى 12.5 ميجابايت و محتوى السايتوسين والجوانين فيها من 44.5 إلى 44.8٪. تم العثور مؤخراً على طفرات عدة في جينات البروتينات الناقله فيها و المعروفة بـ عائلة ABC transporter وهي مجموعة من البروتينات وظيفتها نقل المركبات داخل الخلية ، مما يساعد على تفسير مقاومتها المتعددة للعقاقير . تحمل جيناتها أيضا طفرات لعائلات الجينات المرتبطة بالاصابة المرضية مثل الليبازات ونواقل بروتين الـoligopeptide ونواقل mannosyl وعوامل النسخ transcription factors التي تسهل عملية الإصابة المرضية أو العدوى. هنالك عامل آخر قد يساهم في مقاومة الفطريات للعلاج وهو وجود مجموعة من الجينات المعروفة بعلاقتها في تكوين الأغشية الحيوية .

هنالك حاجة ماسة للمزيد من الدراسات لتحديد سبب الاختلاف التطوري في مورثات هذا النوع الفطري الذي قد يكون نتج من الطفرات الموروثة والمحمولة في جيناتها أو قابليتها الوراثية لاحداث العدوى والمرض أو مقاومة للعقاقير العلاجية. [13]

علم الأوبئة

[عدل]

التمايز الجغرافي

[عدل]

علم الوراثة لفطر داء البقع البيضاء يشير إلى وجود أنماط وراثية مميزة في مناطق جغرافية مختلفة مع تنوع جيني جم بينها ، [13] باستخدام مجموعة متنوعة من أساليب تحليل التقنية الحيوية على تتبع وقراءة سلاسلا الكروموسومات الوراثية لدعم هذه النتائج.

التسلسل الكامل للحمض النووي والتحليلات من السلالات المعزولة من باكستان والهند وجنوب أفريقيا وفنزويلا واليابان، ومقارنتها بنتائج السلاسل الكاملة للحمض النووي السابقة وضحت وحددت الجينان المودعة في أرشيف مركز المركز الوطني لمعلومات التقنية الحيوية [14] توزيعًا جغرافيًا متميزًا للأنماط الوراثية. [6] أربعة واجهات مميزة مفصولة بعشرات الآلاف من تعدد الأشكال أحادية النوكليوتيدات . يتم توزيع هذه الصفائح جغرافيا على جنوب آسيا (الهند وباكستان) وجنوب إفريقيا وفنزويلا واليابان مع الحد الأدنى من التنوع الجيني الملحوظ داخل المنطقة.

باستخدام احدث طرق التقنية الحيوية المعروفه بـ Amplified fragment length polymorphism تم تحليل الحمض النووي لعينات مرضى معزولة من دول مختلفة منها المملكة المتحدة والهند واليابان وجنوب إفريقيا وكوريا الجنوبية وفنزويلا ، حيث أظهرت العينات المعزولة من لندن تميز جيني ووراثي مختلف عن باقي العينات. [15]

مقارنة تسلسل الحمض النووي ribosomal DNA لعينات فطر داء البقع البيضاء وجدت السلالات المعزولة من إسرائيل وآسيا وجنوب إفريقيا والكويت ، أن السلالات من إسرائيل كانت متميزة جينياً عن تلك الموجودة في المناطق الأخرى. [16] كتب تشاترجي وآخرون في عام 2015 م "إن التوزيع العالمي الفعلي لا يزال غامضا حيث أن الطرق التجارية الحالية للتشخيص الطبي لا تستطيع تمييزها وتعرّفها على أنها (Candida haemulonii)." [4]

التاريخ

[عدل]
خريطة انتشار التهابات البقع البيضاء في الولايات المتحدة اعتبارًا من 2019 م
التوزيع العالمي لعدوى داء البقع البيضاء اعتبارا من 2019 م

تم وصف فطر داء البقع البيضاء لأول مرة بعد عزلها عن قناة الأذن لامرأة يابانية تبلغ من العمر 70 عامًا في مستشفى طوكيو متروبوليتان للشيخوخة في اليابان. كان معزولا وعلى أساس قدرتها على النمو في وجود العقار العلاجي micafungin و هونوع من مجموعة العلاج echinocandin للفطريات. يعد التصنيف الظاهري لها من خلال التحليلات الكيموتصنيفية والنشوء والتطور الوراثي باعتبارها سلالة جديدة من جنس الكانديدا. [17]

الحالات الثلاث الأولى من عدوى داء البقع البيضاء الفطري تم عزلها في كوريا الجنوبية في عام 2011 م ، [18] عينتين خلال دراسة عام 2009 م واكتُشفت الثالثه في عينة مُخزَّنة من عام 1996 م. كانت الحالات الثلاث مصابة بفطريات الدم المستمرة أي عدوى مجرى الدم ، اثنان منم توفي في وقت لاحق بسبب مضاعفات اخرى. يجدر الاشارة هنا ، انه تم التعرف بشكل خاطئ على العينات المعزولة من المرضى في البداية على أنها Candida haemulonii و Rhodotorula glutinis باستخدام طرق قياسية بسيطة ، حتى حددها تحليل تسلسل الجينات للحمض النووي بشكل صحيح على أنها Candida auris . تؤكد هذه الحالات الأولى على أهمية التحديد الدقيق للأنواع واستخدام مضادات الفطريات الصحيحة في الوقت المناسب من أجل العلاج الفعال لهذا النوع من العدوى الفطرية .

خلال الفترة من 2009 الى 2011 م ، 12 عينة مرضية تم الحصول عليها من المرضى في مستشفيين في دلهي بالهند. [19] تم العثور على نفس النمط الوراثي في بيئات مختلفة أخرى مثل: العناية المركزة و أجنحة الجراحة و العيادات الطبية و جناح علاج الأورام و حديثي الولادة وطب الأطفال والتي كانت منتشرة بشكل خاص بمرافق الرعاية الصحية. كان لدى معظمهم فقر الدم المستمر ولوحظ معدل وفيات مرتفع في هذين المستشفيين. جميع العزلات من نفس السلالة تم التعرف عليها طريق تحليل تسلسل الحمض النووي. حيث ان سابقا لم يتم تشخيصها بشكل صحيح من خلال الاختبارات المعملية التشخيصية الثابتة. كتب الباحثون الهنود في عام 2013 م أن هذا النوع الفطري أكثر انتشارًا بكثير مما تشير إليه التقارير المنشورة لأن معظم مختبرات التشخيص لا تستخدم طرقًا تعتمد على التسلسل لتحديد السلالات المرضية.

امتدت الفطريات إلى قارات أخرى ، وفي نهاية المطاف ، تم اكتشاف سلالة مقاومة للعديد من الأدوية في دول جنوب شرق آسيا في أوائل عام 2016 م. [20]

اول تقرير عن تفشي فطر داء البقع البيضاء في أوروبا في أكتوبر عام 2016م في مستشفى رويال برومبتون ، وهو مستشفى للقلب والصدر في لندن. [15] في أبريل عام 2017 م وصفتها مديرة مركز السيطرة على الأمراض آن شوشات بأنها "تهديد كارثي". [21] اعتباراً من مايو عام 2017 م وقد أبلغ مركز السيطرة على الأمراض عن 77 حالة في الولايات المتحدة ، 69 حالة منهم من عينات تم جمعها في نيويورك ونيوجيرسي. [22]

اعتبارًا من 30 أبريل 2019 م ، ارتفع عدد حالات الإصابة بأمراض الكانديدا اوريوس في الولايات المتحدة إلى 654 حالة ، حيث تم الإبلاغ عن 334 حالة في نيويورك ، و 116 حالة في نيو جيرسي و 168 حالة في إلينوي ، وفقًا لمركز مكافحة الامراض والوقاية منها.[2][23]

منذ أن تم رصدها لأول مرة في المملكة المتحدة فقد امتدت إلى أكثر من 20 مستشفى حكومية موثوقة وأصابت 200 شخص حول العالم. [24]

اعتبارًا من أبريل 2019 م ، قام مركز مكافحة الأمراض و الوقاية منها بتوثيق حالات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من البلدان التالية: أستراليا ، النمسا ، بلجيكا ، كندا ، الصين ، كولومبيا ، فرنسا ، ألمانيا ، الهند ، إيران ، إسرائيل ، اليابان ، كينيا ، الكويت ، ماليزيا ، هولندا ، النرويج ، عمان ، باكستان ، بنما ، روسيا ، المملكة العربية السعودية ، سنغافورة ، جنوب أفريقيا ، كوريا الجنوبية ، إسبانيا ، سويسرا ، تايوان ، تايلاند ، الإمارات العربية المتحدة ، المملكة المتحدة ، الولايات المتحدة ، وفنزويلا.

ذكر مركز مكافحة الأمراض والوقاية منها:

فطر دا البقع البيضاء "(Candida auris) هي عدوى فطرية مقاومة للعقاقير المتعددة تنتشر في المستشفيات وهي مميتة للغاية تقتل ما يصل إلى واحد من كل ثلاثة مصابون بها"

صرح Arturo Casadeval وهو دكتوراه في الطب وعلم الأحياء الدقيقة الجزيئي والمناعة في كلية جونز هوبكنز بلومبرج للصحة العامة:

"ما تقترحه هذه الدراسة هو أن هذه هي بداية تكاثر الفطريات مع ارتفاع درجات الحرارة ، وسنواجه المزيد والمزيد من المشكلات مع مرور القرن" ، "سوف يؤدي الاحتباس الحراري إلى اختيار سلالات فطرية أكثر تكيفاً حراريًا. " [25]

سياق الكلام

[عدل]

مقاومة مضادات البكتيريا بشكل عام هي ظاهرة شائعة بشكل متزايد. في عام 2010 م تم الإبلاغ عن إصابة مليوني شخص بالتهابات مقاومة في الولايات المتحدة 23000 منها مميت. [A] ركزت التوقعات الاحتمالية الحديثة التي أجراها الباحثون في كلية الطب بجامعة واشنطن على عدد الوفيات بنحو 162000 حالة ، حيث تقدر الوفيات في جميع أنحاء العالم من العدوى المقاومة بنحو 700000" سنويًا. [2] معظم هذه الإصابات المقاومة ترجع إلى فطريات ممرضة أخرى غير فطر داء البقع البيضاء الكانديدا اوريس .

أنظر أيضا

[عدل]


  • المبيضات blankii

المراجع

[عدل]

ملاحظات

[عدل]
  1. ^ Robert, Vincent; Kontoyiannis, Dimitrios P.; Casadevall, Arturo (27 Aug 2019). "On the Emergence of Candida auris: Climate Change, Azoles, Swamps, and Birds". mBio (بالإنجليزية). 10 (4): e01397–19. DOI:10.1128/mBio.01397-19. ISSN:2150-7511. PMID:31337723.
  2. ^ ا ب ج د ه Richtel، Matt؛ Jacobs، Andrew (6 أبريل 2019). "A Mysterious Infection, Spanning the Globe in a Climate of Secrecy". The New York Times. ISSN:0362-4331. اطلع عليه بتاريخ 2019-04-07. C. auris is so tenacious, in part, because it is impervious to major antifungal medications, making it a new example of one of the world's most intractable health threats: the rise of drug-resistant infections.
  3. ^ "Candida auris Questions and Answers". Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 4 نوفمبر 2016. مؤرشف من الأصل في 2017-01-02. اطلع عليه بتاريخ 2017-01-01. {{استشهاد ويب}}: الوسيط غير المعروف |deadurl= تم تجاهله (مساعدة)
  4. ^ ا ب ج د "Draft genome of a commonly misdiagnosed multidrug resistant pathogen Candida auris". BMC Genomics. ج. 16 ع. 1: 686. 7 سبتمبر 2015. DOI:10.1186/s12864-015-1863-z. ISSN:1471-2164. PMID:26346253. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  5. ^ ا ب "Identification of Candida auris". Centers for Disease Control and Prevention (CDC). اطلع عليه بتاريخ 2017-04-01.
  6. ^ ا ب "Simultaneous Emergence of Multidrug-Resistant Candida auris on 3 Continents Confirmed by Whole-Genome Sequencing and Epidemiological Analyses". Clinical Infectious Diseases. ج. 64 ع. 2: 134–40. 15 يناير 2017. DOI:10.1093/cid/ciw691. PMID:27988485. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |displayauthors= تم تجاهله يقترح استخدام |إظهار المؤلفين= (مساعدة)
  7. ^ "Multidrug-resistant endemic clonal strain of Candida auris in India". European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. ج. 33 ع. 6: 919–926. 20 ديسمبر 2013. DOI:10.1007/s10096-013-2027-1. ISSN:0934-9723. PMID:24357342. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |displayauthors= تم تجاهله يقترح استخدام |إظهار المؤلفين= (مساعدة)
  8. ^ "Candida auris candidaemia in Indian ICUs: analysis of risk factors". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. ج. 72 ع. 6: 1794–1801. 20 فبراير 2017. DOI:10.1093/jac/dkx034. ISSN:0305-7453. PMID:28333181. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |displayauthors= تم تجاهله يقترح استخدام |إظهار المؤلفين= (مساعدة)
  9. ^ "Clinical Alert to U.S. Healthcare Facilities - June 2016". Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 27 يونيو 2019. اطلع عليه بتاريخ 2019-07-02.
  10. ^ "Candida auris Clinical Update - September 2017". Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 27 يونيو 2019. اطلع عليه بتاريخ 2019-07-02.
  11. ^ Dall، Chris (29 يونيو 2016). "CDC issues warning on multidrug-resistant yeast infection". CIDRAP News.
  12. ^ "Draft genome sequence of a fluconazole-resistant Candida auris strain from a candidemia patient in India". Genome Announc. ج. 3 ع. 4: e00722–15. 16 يوليو 2015. DOI:10.1128/genomeA.00722-15. ISSN:2169-8287. PMID:26184929. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة)
  13. ^ ا ب "Multidrug-Resistant Candida haemulonii and C. auris, Tel Aviv, Israel". Emerging Infectious Diseases. ج. 23 ع. 1: 195–203. 2017. DOI:10.3201/eid2302.161486. ISSN:1080-6040. PMID:28098529. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |displayauthors= تم تجاهله يقترح استخدام |إظهار المؤلفين= (مساعدة)
  14. ^ National Center for Biotechnology Information's Sequence Read Archive U.S. National Library of Medicine, retrieved 31 May 2017
  15. ^ ا ب "First hospital outbreak of the globally emerging Candida auris in a European hospital". Antimicrobial Resistance and Infection Control. ج. 5: 35. 19 أكتوبر 2016. DOI:10.1186/s13756-016-0132-5. ISSN:2047-2994. PMID:27777756. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |displayauthors= تم تجاهله يقترح استخدام |إظهار المؤلفين= (مساعدة)صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  16. ^ "Hospital design". Hospitals. ج. 40 ع. 7: 91–94. 1 أبريل 1966. ISSN:0018-5973. PMID:5324804.
  17. ^ "Candida auris". MycoBank. اطلع عليه بتاريخ 2017-04-02.
  18. ^ "First three reported cases of nosocomial fungemia caused by Candida auris". Journal of Clinical Microbiology. ج. 49 ع. 9: 3139–42. 29 يونيو 2011. DOI:10.1128/JCM.00319-11. ISSN:0095-1137. PMID:21715586. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |displayauthors= تم تجاهله يقترح استخدام |إظهار المؤلفين= (مساعدة)
  19. ^ "New clonal strain of Candida auris, Delhi, India". Emerging Infectious Diseases. ج. 19 ع. 10: 1670–73. 1 أكتوبر 2013. DOI:10.3201/eid1910.130393. PMID:24048006. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |displayauthors= تم تجاهله يقترح استخدام |إظهار المؤلفين= (مساعدة)
  20. ^ Maryn McKenna (7 نوفمبر 2016). "Fatal Fungus Linked to 4 New Deaths – What You Need to Know". National Geographic. National Geographic Society. مؤرشف من الأصل في 2017-01-02. اطلع عليه بتاريخ 2017-01-01. {{استشهاد ويب}}: الوسيط غير المعروف |deadurl= تم تجاهله (مساعدة)
  21. ^ Blau، Max (21 أبريل 2017). "'Catastrophic threat': CDC chief fears a deadly superbug's spread". Stat News. اطلع عليه بتاريخ 2017-04-23.
  22. ^ "Notes from the Field: Ongoing Transmission of Candida auris in Health Care Facilities — United States, June 2016–May 2017". MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ج. 66 ع. 19: 514–515. 19 مايو 2017. DOI:10.15585/mmwr.mm6619a7. PMID:28520710. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله يقترح استخدام |pmc= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |displayauthors= تم تجاهله يقترح استخدام |إظهار المؤلفين= (مساعدة)
  23. ^ "Tracking Candida auris". Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 13 يونيو 2019. اطلع عليه بتاريخ 2019-07-02.
  24. ^ Henk، Daniel (21 أغسطس 2017). "A killer fungus is spreading through UK hospitals – here's what you need to know about Candida auris". The Independent. اطلع عليه بتاريخ 2017-08-27.
  25. ^ "Deadly new fungal superbug is worrying doctors — here's what you need to know". {{استشهاد ويب}}: يحتوي الاستشهاد على وسيط غير معروف وفارغ: |deadurl= (مساعدة)

اقتباسات

[عدل]

روابط خارجية

[عدل]

[[تصنيف:خمائر]] [[تصنيف:مبيضة (فطر)]] [[تصنيف:مقاومة المضادات الحيوية]] [[تصنيف:الاحياء الدقيقة الممرضة]]
وسوم <ref> موجودة لمجموعة اسمها "upper-alpha"، ولكن لم يتم العثور على وسم <references group="upper-alpha"/> أو هناك وسم </ref> ناقص