انتقل إلى المحتوى

مسار الأندروجين الخلفي

هذه المقالة يتيمة. ساعد بإضافة وصلة إليها في مقالة متعلقة بها
من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة

مسار الأندروجين الخلفي هو المسؤول عن اصطناع الأندروجينات الناتجة منه فيزيولوجيًا. تبدأ هذه العملية من ستيروئيدات الكربون 21 (C21)، التي تُسمى أيضًا البريغنان، وتتضمن خطوة تسمى «أكسدة واختزال ألفا 5». لا يتطلب هذا المسار التكوين الوسيط لهرمون التستوستيرون، وعليه وُضع مصطلح «تجاوز التستوستيرون» للإشارة إلى هذه السمة المميزة لهذه الطريقة من الاصطناع الحيوي للأندروجين. تختلف هذه الميزة عن المسار الأندروجيني التقليدي، الذي يحتاج إشراك التستوستيرون وسيطًا في اصطناع الأندروجين.

تؤدي مسارات الأندروجين البديلة هذه دورًا مهمًا في النماء الجنسي المبكر للذكور. يمكن أن تنشط هذه المسارات في أي عمر لدى الأفراد المصابين بفرط تنسج الكظرية الخلقي بسبب نقص الإنزيمات مثل نقص هيدروكسيلاز 21 أو نقص السيتوكروم بي450 أوكسيدوريدوكتاز، ويرافق تنشيطها زيادة مستويات المركبات الطليعية مثل البروجسترون أو هيدروكسي بروجسترون ألفا 17. يمكن أن يؤدي هذا التنشيط إلى أعراض فرط الأندروجين مثل حب الشباب أو الشعرانية أو متلازمة المبيض متعدد الكيسات أو تضخم البروستات.

في المسار التقليدي، يُصطنع الديهدروتستوستيرون مباشرة من هرمون التستوستيرون بواسطة إنزيم مختزلة الألفا 5، وذلك في الدرجة الأولى في الأنسجة مثل غدة البروستات وجريبات الشعر والجلد. يعتمد كلا المسارين على مختزلة الألفا 5، لكن هذا الإنزيم يستخدم ستيروئيدات الكربون 21 (البريغنان) في مسار الأندروجين الخلفي، ما يسبب بدء سلسلة من التفاعلات الكيميائية التي تؤدي إلى إنتاج الديهدروتستوستيرون. أما في المسار التقليدي، تستهدف مختزلة الألفا 5 الرابطة المزدوجة 4,5 في هرمون التستوستيرون، وينتج الديهدروتستوستيرون مباشرة.

وُصف المسار الخلفي في البداية بأنه طريق الاصطناع الحيوي الذي يؤدي فيه اختزال الألفا 5 للهايدروكسي بروجسترون ألفا 17 إلى إنتاج الديهدروتستوستيرون. منذ ذلك الحين، اكتُشفت الكثير من المسارات الأخرى التي تؤدي إلى إنتاج الأندروجينات المؤكسجة 11 التي تُعد أيضًا مهمة من الناحية الفيزيولوجية.

الوظيفة

[عدل]

تمتلك الأندروجينات التي ترتبط بمستقبلات الأندروجين وتنشطها الكثير من الوظائف الفيزيولوجية التي تُقسم في نوعين: أندروجينية (النماء الجنسي للذكور) وابتنائية (بناء العضلات والعظام). الآثار الابتنائية مهمة لتطور الذكور والإناث، وتكون مستويات الأندروجين أقل لدى الإناث. أهم الأندروجينات من الناحية الفيزيولوجية التستوستيرون والديهدروتستوستيرون، التي تُعد أندروجينات كلاسيكية لأن دورها في صحة الإنسان اكتُشف في ثلاثينيات القرن العشرين. في وقت لاحق من 2010، توضح دور الأندروجينات المؤكسجة 11 في صحة الإنسان، وهي كيتوتستوستيرون 11 وكيتوديهدروتستوستيرون 11، اللذين يرتبطان بمستقبلات الأندروجين البشري وينشطانها من خلال سمات الألفة والتفعيل والفاعلية التي تشبه تلك الموجودة في التستوستيرون والديهدروتستوستيرون على التوالي، وقد عُرفت الأندروجينات المؤكسجة 11 منذ فترة طويلة على أنها الأندروجينات الرئيسية في أسماك العظميات.[1]

المسار الكيميائي الحيوي الرئيسي المنتج للتستوستيرون والديهدروتستوستيرون هو المسار التقليدي (الكلاسيكي) الذي ينطلق من بريجنينولون. يمكن إنتاج الديهدروتستوستيرون (دون التستوستيرون) من خلال المسار الخلفي الذي ينطلق من هيدروكسي بروجسترون ألفا 17 أو البروجسترون. تكون وظيفة مسارات الأندروجين الخلفية إنتاج الأندروجينات ذات الأهمية الفيزيولوجية ضمن الظروف العادية عندما يكون المسار التقليدي غير كاف، كما هو الحال في التمايز الجنسي المبكر للذكور. التمايز الجنسي هو عملية تحدد من خلالها الهرمونات النمط الظاهري التشريحي وخاصة نماء الأعضاء التناسلية. الديهدروتستوستيرون هو الهرمون الأندروجيني الأكثر أهمية، ويتشكل من خلال المسارين التقليدي والخلفي.[2] يمكن الاصطناع البيولوجي لهرمون كيتوديهدروتستوستيرون 11، دون كيتوتستوستيرون 11، من المسار الخلفي أوكسي سي 11 انطلاقًا من البروجسترون. يمكن أن تسهم أندروجينات أوكسي سي 11 في أمراض فرط تنسج الكظرية الخلقي ومتلازمة المبيض متعدد الكيسات وسرطان البروستات.[3][4]

يُنشط مسار الأندروجين الخلفي في أثناء النماء الطبيعي في الرحم ويؤدي إلى التمايز الجنسي المبكر للذكور.[5] يؤدي الديهدروتستوستيرون الذي يُصطنع بواسطة هذا المسار دورًا مهمًا في نماء الخصائص الجنسية الذكرية، بما في ذلك تمايز ونضج الأعضاء التناسلية الخارجية للذكور وغدة البروستات والهياكل التناسلية الذكرية الأخرى. من خلال تجاوز الوسطاء التقليديين (الأندروستنديون والتستوستيرون)، يضمن هذا المسار النماء المناسب للسمات الجنسية الذكرية في المراحل الجنينية والجنينية المبكرة وفي التوقيت المناسب.[6][7] يكون كلا المسارين التقليدي والخلفي ضروريين في النماء الجنيني الطبيعي للذكور. يمكن أن يؤدي الاضطراب في المسار الخلفي إلى التمايز الجنسي غير المكتمل أو الشاذ لدى الذكور. قد يؤدي هذا الاضطراب إلى تشوهات أو نقص نمو الأعضاء التناسلية الخارجية للذكور وغدة البروستات والبنى التناسلية الذكرية الأخرى. يمكن أن تختلف العواقب المحددة تبعًا لطبيعة الاضطراب وشدته وقد تؤدي إلى حالات مثل الأعضاء التناسلية المبهمة أو اضطرابات النمو الجنسي الأخرى، إذ لا تكون الخصائص الجسدية والجنسية للفرد متوافقة بوضوح مع الذكور النموذجيين، أي نقص التذكير لدى الأطفال الرضع الذكور.[2] يشير نقص التذكير إلى عدم كفاية نماء الخصائص الذكرية بسبب آثار الأندروجينات التي تكون دون المعدل الطبيعي في الحياة الجنينية. قد تظهر بعد الولادة على هيئة أعضاء تناسلية ذكرية ضامرة بشكل ملحوظ.[8]

وُصف المسار الخلفي للاصطناع الحيوي للديهدروتستوستيرون من هيدروكسي بروجسترون ألفا 17 إلى الديهدروتستوستيرون لأول مرة في الجرابيات وأُكد لاحقًا في البشر.[9][10] يُعد المساران التقليدي والخلفي للاصطناع الحيوي للديهدروتستوستيرون ضروريان من أجل النماء الطبيعي للأعضاء التناسلية الذكرية في البشر. على هذا النحو، تؤدي العيوب في المسار الخلفي من هايدروكسي بروجسترون ألفا 17 أو البروجسترون إلى الديهدروتستوستيرون إلى نقص التذكير في الأجنة الذكور لأن البروجسترون في المشيمة هو المركب الطليعي للديهدروتستوستيرون عبر المسار الخلفي.[6]

في حالة نقص 21 هيدروكسيلاز أو نقص السيتوكروم بّي450 أوكسيدوريدوكتاز،[11] حتى الزيادة الطفيفة في مستويات هايدروكسي بروجسترون ألفا 17 المنتشرة قد تنشط هذا المسار، بغض النظر عن عمر المريض وجنسه.[12][13]

المراجع

[عدل]
  1. ^ Nieschlag E، Nieschlag S (يونيو 2019). "Endocrine history: The history of discovery, synthesis and development of testosterone for clinical use". secondary. Eur J Endocrinol. ج. 180 ع. 6: R201–R212. DOI:10.1530/EJE-19-0071. PMID:30959485.
  2. ^ ا ب Biason-Lauber A، Pandey AV، Miller WL، Flück CE (يناير 2014). "Marsupial pathway in humans.". Genetic Steroid Disorders. secondary. Academic Press. ص. 215–224. DOI:10.1016/B978-0-12-416006-4.00015-6. ISBN:978-0-12-416006-4. مؤرشف من الأصل في 2024-01-01. اطلع عليه بتاريخ 2024-01-01.
  3. ^ Turcu AF، Rege J، Auchus RJ، Rainey WE (مايو 2020). "11-Oxygenated androgens in health and disease". secondary. Nature Reviews. Endocrinology. ج. 16 ع. 5: 284–296. DOI:10.1038/s41574-020-0336-x. PMC:7881526. PMID:32203405.
  4. ^ Wang K، Li Y، Chen Y (2023). "Androgen excess: a hallmark of polycystic ovary syndrome". secondary. Front Endocrinol (Lausanne). ج. 14: 1273542. DOI:10.3389/fendo.2023.1273542. PMC:10751361. PMID:38152131.
  5. ^ Mahendroo M، Wilson JD، Richardson JA، Auchus RJ (يوليو 2004). "Steroid 5alpha-reductase 1 promotes 5alpha-androstane-3alpha,17beta-diol synthesis in immature mouse testes by two pathways". primary. Molecular and Cellular Endocrinology. ج. 222 ع. 1–2: 113–120. DOI:10.1016/j.mce.2004.04.009. PMID:15249131. S2CID:54297812.
  6. ^ ا ب Lee HG، Kim CJ (يونيو 2022). "Classic and backdoor pathways of androgen biosynthesis in human sexual development". secondary. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. ج. 27 ع. 2: 83–89. DOI:10.6065/apem.2244124.062. PMC:9260366. PMID:35793998. S2CID:250155674.
  7. ^ Sharpe RM (أغسطس 2020). "Androgens and the masculinization programming window: human-rodent differences". secondary. Biochemical Society Transactions. ج. 48 ع. 4: 1725–1735. DOI:10.1042/BST20200200. PMC:7458408. PMID:32779695.
  8. ^ Josso N (مايو 2004). "The undervirilized male child: endocrine aspects". secondary. BJU Int. ج. 93 ع. Suppl 3: 3–5. DOI:10.1111/j.1464-410X.2004.04702.x. PMID:15086435. S2CID:35565574.
  9. ^ Lawrence BM، O'Donnell L، Smith LB، Rebourcet D (ديسمبر 2022). "New Insights into Testosterone Biosynthesis: Novel Observations from HSD17B3 Deficient Mice". secondary. International Journal of Molecular Sciences. ج. 23 ع. 24: 15555. DOI:10.3390/ijms232415555. PMC:9779265. PMID:36555196.
  10. ^ Connan-Perrot S، Léger T، Lelandais P، Desdoits-Lethimonier C، David A، Fowler PA، Mazaud-Guittot S (يونيو 2021). "Six Decades of Research on Human Fetal Gonadal Steroids". secondary. Int J Mol Sci. ج. 22 ع. 13: 6681. DOI:10.3390/ijms22136681. PMC:8268622. PMID:34206462.
  11. ^ Reisch N، Taylor AE، Nogueira EF، Asby DJ، Dhir V، Berry A، Krone N، Auchus RJ، Shackleton CH، Hanley NA، Arlt W (أكتوبر 2019). "Alternative pathway androgen biosynthesis and human fetal female virilization". secondary. Proc Natl Acad Sci U S A. ج. 116 ع. 44: 22294–22299. Bibcode:2019PNAS..11622294R. DOI:10.1073/pnas.1906623116. PMC:6825302. PMID:31611378.
  12. ^ de Hora M، Heather N، Webster D، Albert B، Hofman P (2023). "The use of liquid chromatography-tandem mass spectrometry in newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: improvements and future perspectives". secondary. Frontiers in Endocrinology. ج. 14: 1226284. DOI:10.3389/fendo.2023.1226284. PMC:10578435. PMID:37850096. In 2004, a "backdoor" pathway was described with a metabolic route from 17OHP to DHT that does not involve A4 or T. In CAH, accumulating 17OHP is 5α- and 3α- reduced before being converted to androsterone by CYP17A1 with subsequent reduction and oxidation steps yielding DHT (44). Urinary steroid profiles in babies with CAH revealed that this pathway is active in CAH in the newborn period (45). The backdoor pathway may also make further contributions to the total androgen pool in CAH in the newborn period. In vitro studies have demonstrated that 11-hydroxylated corticosteroids such as 21DF, 21-deoxycortisone (21DE) and 11β-hydroxyprogesterone (11βOHP) can be converted by backdoor pathway enzymes to yield 11-ketodihydrotestosterone (11KDHT) (46), an androgen with a similar potency to DHT ( Figure 1 ). Almost 60 years ago, Jailer and colleagues demonstrated that 21DF and not 17OHP dosing resulted in increased 11-hydroxyandrosterone (11OHAST) excretion, an indication that 21DF is an androgen precursor (47). Whether the route is via the backdoor pathway or by the direct conversion of 21DF to 11OHA4 via CYP17A1, 21DF may be an important contributor to the androgen pool in CAH.
  13. ^ Sumińska M، Bogusz-Górna K، Wegner D، Fichna M (يونيو 2020). "Non-Classic Disorder of Adrenal Steroidogenesis and Clinical Dilemmas in 21-Hydroxylase Deficiency Combined with Backdoor Androgen Pathway. Mini-Review and Case Report". secondary. International Journal of Molecular Sciences. ج. 21 ع. 13: 4622. DOI:10.3390/ijms21134622. PMC:7369945. PMID:32610579.
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=مسار_الأندروجين_الخلفي&oldid=69241279»